ÖZET

Bulgular:

Çalışma sonuçlarımızda; hasta/kontrol grubuna göre adropin düzeyleri açısından istatistiksel olarak anlamlı farklılık yoktur (p>0,05). Hasta/kontrol grubunun adropin düzeyleri açısından ROC eğrileri incelendiğinde; adropin düzeyi ayrımının istatistiksel anlamlı olmadığı belirlenmiştir (p=0,336 >0,05). Aynı zamanda hastaların pankreatit tipleri ve pankreatit skoru sınıflarına göre de adropin düzeyleri açısından istatistiksel olarak anlamlı farklılık belirlenmemiştir (p>0,05).

Gereç ve Yöntem:

Çalışmamız, 39 AP hastasının (≥18 yaş) katıldığı tek merkezli prospektif bir çalışmadır. Mart 2021-Kasım 2021 tarihleri arasında Tekirdağ Namık Kemal Üniversite Hastanesi Acil Servisi’ne başvuran AP tanısı alan 36 hasta ve 36 kontrol grubu çalışmaya dahil edildi. Hasta ve kontrol grubunun başvuruda alınan kanları ELISA yöntemi ile çalışıldı. AP tanısı alan tüm hastalar hastaneye yatırıldı ve elde edilen verilerin istatistiksel analizinde Statistical Package for the Social Sciences adlı paket program kullanıldı.

Amaç:

Geniş bir şiddet aralığına sahip bir hastalık olan akut pankreatitte (AP) tanı için serum amilaz-lipaz testi olmayan alternatif bir belirteç aradık. Bu çalışma ile serum adropin düzeylerinin acil serviste tanı süresini iyileştirme, pankreatittin şiddetini tahmin etme ve hastaneye yatış için faydasını görmek istedik.

Sonuç:

Çalışmamıza göre adropin, AP’nin tanı ve şiddetini belirlemede anlamlı bir biyomarker değildir.

GİRİŞ

Akut pankreatit (AP), pankreasın ani gelişen bakteriyel kaynaklı olmayan iltihabi durumuna verilen addır. İnce bağırsakta aktive olması gereken pankreas proteolitik enzimleri, pankreas parankimi içine sızar ve orada aktive olarak otodigesyona neden olur. İltihabi duruma bağlı olarak basit AP’den nekrotizan pankreatite kadar gidebilen, mortalitenin arttığı süreçlere neden olabilir¹. AP, enflamatuvar bir hastalık olduğu için kendisiyle sınırlanmayıp çevre dokulara ve uzak organlara da zarar verebilir. Bu hasta grubunda %15 tek bir atak; %30’unda ise tekrarlayan ataklar olabilir. Ayrıca %5-25 hastada bu süreç kronikleşebilir. Olguların yaklaşık %80’i hafif semptomatik tedavilerle iyileşebilirken, <%1 olgu ölümcül seyreder².

Adropin 76 aminoasitten oluşan bir proteindir. 2008 yılında Kumar ve ark.³ tarafından fare çalışmalarında bulunmuştur. Dokularda en çok tespit edilen adropin seviyeleri sırasıyla; pankreas, karaciğer, böbrek, kalp, beyin, serebellar doku şeklindedir⁴. Adropin immün sistem ve çeşitli organlardaki enflamatuvar süreçlerle de ilişkili bulunmuştur. Bunu yaparken enerji metabolizmasını düzenleyerek makrofaj polarizasyonu ve anti-oksidatif stres ile Treg apopitozuna yol açarak anti-enflamatuvar etki ortaya çıkardığı görülmüştür⁵.

AP’te ilk sınıflama sistemi 1963 yılında yapılmıştır ve hastanın ciddiyetini belirlemede birçok skorlama (Ranson, APACHE-II, Atlanta, BISAP, Balthazar, EPIC) kullanılmaktadır. Biz çalışmamızda 2012 yılında revize edilen “Revize Atlanta Skorlamasını” tercih ettik⁶.

Bu çalışmada amacımız klinik, serolojik belirteçler (özellikle lipaz yüksekliği) ve görüntüleme ile pankreatit tanısı konulup yatırılan hastalarda, adropin adlı biyobelirteci kullanarak AP’nin şiddetini belirleyebilmek ve şiddetinin adropin yüksekliği ile ilişkisini belirleyerek tanı ve tedavide yeni kapılar aralayabilmektir. Bu çalışmayı yaparken, adropin düzeyini etkileyebilecek hastalık ve durumlar göz önüne alınıp hasta ve kontrol grupları dikkatlice seçilmeye çalışılmıştır.

GEREÇ VE YÖNTEM

Bu çalışma; Tekirdağ Namık Kemal Üniversitesi Tıp Fakültesi Girişimsel Olmayan Klinik Araştırmaları Etik Kurulu onayı (tarih: 23.02.2021, protokol no: 2021.54.02.17) alınarak başlanan prospektif, olgu kontrollü, klinik bir çalışmadır. Çalışmaya katılan tüm katılımcılar (hasta ve kontrol) çalışma hakkında bilgilendirilmiş ve hasta/hasta yakınlarından yazılı onam alınmıştır.

Çalışma Popülasyonu ve Veri Toplanması

Çalışma Mart 2021-Kasım 2021 tarihleri arasında Tekirdağ Namık Kemal Üniversite Hastanesi Acil Servisi’ne 18 yaş ve üstü olup, karın ağrısı, bulantı-kusma ile başvuran AP kriterlerini (AP klinik varlığı, amilaz-lipaz değerlerinin normalin en az 3 katı artmış olması ve radyolojik uyumluluk kriterlerinden en az iki tanesinin varlığı olan) karşılayan hastalarla yapılmıştır.

Çalışma verilerinin toplanmasına Mart 2021-Kasım 2021 arasında acil serviste görevli tüm doktorlar katkıda bulunmuştur. Acil servise başvuran ve AP kriterlerini karşılayan hastalardan; antekübital damar yolu açılarak venöz yoldan hemogram, biyokimya için kanları alındı ve kanlarında amilaz-lipaz değerlerinde 3 katından fazla artış olan hastalara görüntüleme (hepatobilier ultrasonografi, batın bilgisayarlı tomografi) yapıldı. Hastalardan yatış öncesi; geliş şikayeti, hastalıkları, dışlama kriterleri varlığı, şikayetlerinin süresi/ne zaman başladığı, laboratuvar sonuçları ve vital bulguları veri toplama formlarına kaydedildi. Tanı alan hastaların tümü yatırıldı.

Dışlama Kriterleri

Çalışmaya katılmak için onam vermeyen, <18 yaş hastalar ve ek hastalıklara (kalp yetmezliği, diabetes mellitus, ileri evre karaciğer yetmezlik, ileri evre böbrek yetmezliği, 6 ay içinde geçirilmiş miyokart infarktüsü, 6 ay içinde geçirilmiş serebrovasküler olay, 6 ay içinde geçirilmiş majör cerrahi, gebelik durumu) sahip hastalar çalışmadan çıkarılmıştır.

Kontrol Grubu ve Dahil Edilme Kriterleri

Tekirdağ Namık Kemal Üniversite Hastanesi Acil Servisi’ne AP dışı bulgu ve kliniklerle başvuran 18 yaş üstü, dışlama kriterlerini taşımayan ve çalışmaya katılmaya gönüllü olan hastalar arasından rastgele seçilmiştir [kontrol grubu seçilirken, tamamen sağlıklı erişkinler değil, dışlama kriterlerini içermeyen ve acil serviste ciddi müdahale gerektirmeyen tanılar alan (ishal, bulantı-kusma, vertigo, minör travma vb.) hastalar tercih edilmiştir].

Laboratuvar Analizi

Çalışmaya dahil edilen bireylerin kan örnekleri, tanısı kesinleştikten sonra antikoagülanlı bir tüpe alındı. Kan tüpleri santrifüj edildi ve plazma örnekleri ayrıldı. Toplanan örnekler çalışma gününe kadar -80 °C’de saklandı. Çalışma günü plazma örnekleri oda ısısına getirildi ve çalışıldı. Çalışmada SinoGeneClon Biotech Co., Ltd. markalı (katalog no: SG-11594) hazır ticari kit kullanıldı. Plazma adropin düzeyleri ELISA yöntemiyle ölçüldü.

İstatistiksel Analiz

İstatistiksel analizler Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) (IBM SPSS Statistics 24) adlı paket program kullanılarak yapılmıştır. Bulguların yorumlanmasında frekans tabloları ve tanımlayıcı istatistikler kullanılmıştır. Normal dağılıma uygun olmayan ölçüm değerleri için parametrik olmayan yöntemler kullanılmıştır. Parametrik olmayan yöntemlere uygun şekilde, iki bağımsız grubun ölçüm değerleriyle karşılaştırılmasında “Mann-Whitney U” test (Z-tablo değeri) yöntemi kullanılmıştır. İki nitel değişken arasındaki ilişkilerin incelenmesinde beklenen “Pearson-χ²” çapraz tabloları kullanılmıştır. Normal dağılıma sahip olmayan iki nicel verinin ilişkisinin incelenmesinde “Spearman” korelasyon katsayısı kullanılmıştır. Pankreatit risk durumunu etkileyen faktörlerin belirlenmesinde Binary (ikili) lojistik regresyon: Backward LR modeli kullanılmıştır.

BULGULAR

Demografik Özellikler

Çalışma 36 AP hastası ve 36 kontrol grubu olmak üzere toplam 72 hasta üzerinden yapıldı. Hastaların 37’si erkek (%51,4) idi. Hasta grubundakilerin yaş ortalamasının 58,22±19,13 (yıl), kontrol grubundakilerin ise 66,17±16,07 (yıl) olduğu belirlenmiştir. Hasta/kontrol grubu ile yaş sınıfları ve cinsiyet arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki yoktur (p>0,05). Gruplar belirtilen özellikler açısından bağımsız ve homojendir.

Otuz dört hastanın (%94,4) ayaktan acile geldiği, 23’ünün (%63,9) sadece karın ağrısı şikayetiyle geldiği, 32’sinin (%88,9) alkol kullanmadığı ve 30 (%83,3) hastanın acil servise başvuru anında şikayet başlangıcının 12 saat ve üzeri olduğu saptanmıştır (Tablo 1).

Yirmi hastanın (%55,6) bilier pankreatit tipinde olduğu, 29’unun (%80,6) hafif pankreatit skoru olduğu, 34’ünün (%94,4) servis yatışıyla acil sonlanımının olduğu, 33’ünün (%91,7) taburcu olduğu ve 29’unun (%80,6) acilde kalış süresinin >4 saat olduğu belirlenmiştir (Tablo 2).

Laboratuvar Parametreler

Hasta ve kontrol grupları arasında lipaz değerleri açısından istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmış olup (Z=-7,300; p=0,000), adropin düzeyleri açısından istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmamıştır (p>0,05) (Tablo 3).

Revize Atlanta Skorları ve Adropin düzeyleriyle Kolerasyonları

AP hastaları Revize Atlanta Skoru’na göre değerlendirdiğinde 29 hastanın pankreatit skorunun hafif olduğu ve hiç ağır skorlu hastaya rastlanılmadığı tespit edilmiştir. Hastaların pankreatit skoru sınıflarına göre adropin düzeyleri açısından istatistiksel olarak anlamlı farklılık yoktur (p>0,05) (Tablo 4).

TARTIŞMA

AP, acil servise sıkça başvuru nedeni olan ve mortalite riski de görece yüksek (%3-17 arasında değişen) bir gastrointestinal sistem hastalığıdır⁷. Sıklıkla ani başlangıç, bulantı-kusma, sırta vuran kemer tarzı karın ağrısı ile öncelikle acil servislere başvuru nedeniyle çoğunlukla acil servislerde tanı alan bir hastalıktır. Mortalite ve morbidite risk faktörlerine, komorbid hastalıklar ve komplikasyonların varlığına göre değişir. Prognozda tedavinin hızlı başlangıcı büyük önem arz etmektedir. Hızlı başlangıçlı tedaviye ulaşabilmek için hızlı tanı araçlarının klinikte kullanımı, yeni ve hızlı tanı markerları araştırmalarında artışı beraberinde getirmektedir.

Çalışmamızda dahil edilen AP tanılı hastalar, Revize Atlanta Skoru ile hafif, orta ve ağır AP hastaları şeklinde gruplandırılmıştır. Pongprasobchai ve ark.’nın⁸ yaptığı 250 hastalık, retrospektif bir çalışmada da Modifiye Atlanta Kriterleri kullanılarak hastalık şiddeti belirlenmiş ve hastaların %72’si hafif, %16’sı orta şiddette, %12’si de şiddetli AP olarak tespit edilmiştir. Çalışmamızda ise hastaların %80,6’sı hafif, %19,4’ü orta şiddette tespit edilmiş; şiddetli AP kriterlerini sağlayan hasta bulunmamıştır. Her iki çalışmada benzer olarak olguların çoğunluğunun hafif ve orta şiddetli olgulardan oluştuğu görülmektedir. Şiddetli AP hastalarının olmayışı hızlı tanı ve tedavinin hızlı başlangıcı ile alakalı olabilir.

Ülkelere, kültürlere göre değişebilmekle birlikte genel olarak en sık AP nedenlerinin; %40-60 safra taşı, %10-20 alkol, %5-10 diğer nedenlerden (hipertrigliseridemi, ilaçlar, travma, enfeksiyon, anatomik, genetik, otoimmün ve iatrojenik nedenler) kaynaklandığı tespit edilmiştir^7,9. Tamer ve ark.’nın¹⁰ çalışmasında AP’nin %66 bilier, %31 idiyopatik nedenlerden ortaya çıktığı bulunmuştur. Çalışmamızda Tamer ve ark.’nın¹⁰ çalışmasına benzer şekilde, AP’nin %55,6’sının (n=20) bilier, %5,6’sının (n=2) alkolik ve %38,8’inin (n=14) diğer nedenler kaynaklı geliştiğini saptadık. Alkol kullanımının öyküde saklanması, acil serviste lipid profili tetkiklerinin yapılamaması, manyetik rezonans kolanjiopankreatografi (MRCP) gibi ileri tetkik yöntemlerine ulaşım kısıtlılıkları bu değerlendirmelerde kısıtlılıklara yol açmış olabilir. Ayrıca her ne kadar günlük >50 gr alkol kullanımının alkolik pankreatiti tetiklediği düşünülse de, <%5 kronik alkoliklerde neden idiyopatik olarak kalmaktadır⁷.

Çalışmamızda hasta/kontrol grubu ile yaş sınıfları ve cinsiyet arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptanmadı (p>0,05). Gruplar belirtilen özellikler açısından bağımsız ve homojen bulundu. Lankisch ve ark.’nın¹¹ AP şiddeti ve cinsiyet ilişkisinin araştırıldığı çalışmasında da çalışmamıza benzer sonuçlar çıkmış ve hastalık-cinsiyet arasında bir korelasyon görülmemiştir. Uomo ve ark.’nın¹² 1173 hastayla yaptıkları çok merkezli çalışmasında da kadın ve erkek cinsiyette AP’de mortalite açısından anlamlı fark görülmemiştir. Bu bulgulara dayanarak AP mortalitesi açısından cinsiyetler arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farkın olmadığı söylenebilir.

Çalışmamızda hasta grubundakilerin yaş ortalamasının 58,22±19,13 (yıl), kontrol grubundakilerin ise 66,17±16,07 (yıl) olduğu belirlenmiştir. Literatürde yaş ve AP şiddeti/mortalite artışı ile bağlantısını araştıran birçok çalışma mevcuttur. Çalışmalarda artmış yaşın AP’nin sonuçlarını kötüleştirdiği ve mortalite riskini arttırdığı görülmüştür. Carvalho ve ark.’nın¹³ çalışmasında yaş artışı hastalarda geçici/kalıcı organ yetmezlikleri, servis/yoğun bakım yatış süresi, girişimsel işlem gerekliliği artışı ve yüksek mortalite ile ilişkili olduğu saptanmıştır. Koziel ve ark.¹⁴ mortalite artışının özellikle >80 yaş üstü olmakla birlikte >65 yaş üzerindeki hastalarda ciddi şekilde arttığını tespit etmişlerdir.

1995-2005 yılları arasında Yadav ve ark.¹⁵ tarafından ilk kez AP tanısı alan 7456 hasta üzerinde yapılan araştırmada hastaların %45’inin erkek, %55’inin kadın olduğu saptanmıştır ve ortalama yaş ise 58±20 hesaplanmıştır. Bizim çalışmamızda ise örneklem büyüklüğü çok daha küçük ve ilk tanı olması göz önüne alınmadan yapılmasına rağmen, hastaların %53’ünü erkek, %47’sini kadın oluşturmuştur. Ayrıca hasta grubumuzda yaş ortalamamız da bu çalışmayla aynı şekilde 58±20 yaş şeklinde bulunmuştur. Global AP epidemiyolojisi ile ilgili bilgiler değişmekle beraber, erkeklerle kadınlar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark olmadığı ve hastalığın ağırlıklı olarak orta yaşlı veya daha yaşlı kişileri etkilediğine dair çalışmalara rastlanmaktadır^16-18.

AP tanısı için serum pankreatik enzim ölçümü “altın standarttır”¹⁹. Bir AP epizodunda, amilaz, lipaz, elastaz ve tripsin aynı anda kan dolaşımına salınır, ancak klirens, kan alma zamanına bağlı olarak değişebilir. AP, lipazdaki artışın ana nedenidir. Amilaz, pankreasın yanı sıra tükürük bezleri, ince bağırsak, yumurtalıklar, yağ dokusu ve iskelet kaslarından salgılanan bir enzimdir. AP’de serum lipazı, serum amilazından daha uzun süre yüksek kalır²⁰. Hastalarda amilaz ve lipaz değerleri bilier pankreatitlerde daha yüksek bulunurken, adropin seviyesi ve pankreatit tipi arasında bir bağlantı saptanamamıştır. Hasta/kontrol grupları, amilaz-lipaz ve adropin düzeyleri açısından karşılaştırıldıkları zaman, hasta grupta amilaz-lipaz değerlerinin istatistiksel olarak anlamlı derecede yükseldiği ancak adropin düzeylerinde böyle bir artış veya anlamlı değişikliğin bulunmadığı görülmüştür.

Çalışmanın Kısıtlılıkları

Adropinin vücutta en çok pankreastan salgılanmasına rağmen pankreastaki enflamatuvar değişikliklerden adropin düzeyinin nasıl etkilendiğini dair bir literatür araştırmasına rastlanmamıştır. Bu doğrultuda planlanan çalışmamızda hasta sayısının azlığı, öyküdeki (özellikle alkol kullanımı konusunda) tutarsızlıklar, acil serviste lipid profili tetkiklerinin yapılamaması, MRCP gibi ileri tetkik yöntemlerine ulaşım kısıtlılıkları gibi kısıtlayıcı faktörler ile karşılaşılmıştır.

SONUÇ

Hasta/kontrol grupları arasında adropin düzeyi ayrımının istatistiksel anlamlı olmadığı belirlenmiştir. Pankreatit tipleri ve pankreatit skoru sınıflarına göre de adropin düzeyleri açısından istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır. Adropinin, AP tanı ve şiddetini belirlemede bir biyomarker olarak kullanımı şimdilik uygun olamadığı kanaatindeyiz. Bunun için daha kapsamlı ve ileri araştırmalara ihtiyaç vardır.