Dikkat Eksikliği Hiperaktivite Bozukluğu Olan Çocuklarda Metilfenidat Tedavisinin Kalp Hızı Değişkenliği ve Kardiyak Otonomik Fonksiyonlara Etkisi

Özgür KIZILCA; Saliha BAYKAL

doi:10.4274/nkmj.galenos.2023.38257

ÖZET

Sonuç:

Çalışmamızda DEHB hastalarında HRV parametrelerinde artmış sempatik ve azalmış paramsempatik aktivite olduğu görüldü. MPH tedavisi ile hem sempatik hem de parasempatik iyileşme gözlendi. Çalışmamız MPH tedavisinin kardiyak otonom fonksiyonlar üzerine iyileştirici etkisi olduğunu göstermekle beraber daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.

Bulgular:

Hasta ve kontrol grubunda yaş, cinsiyet, kilo ve boy açısından fark yoktu (p>0,05). Zaman bağımlı HRV paramatrelerinin analizinde hasta grupta kontrol grubuna göre sempatik etkilenmeyi gösten SDNN, SDANN ve parasempatik etkilenmeyi gösteren rMSSD istatistiksel açıdan anlamlı olarak daha düşüktü (p<0,05). Hastalarda tedavi öncesi ve sonrası karşılaştırıldığında SDANN istatistiksel açıdan anlamlı olarak yüksekti (p<0,05). Yine tedavi sonrasında SDNN, rMSSD de istatistiksel anlamlılık olmamakla birlikte yüksekti (p>0,05).

Gereç ve Yöntem:

MPH tedavisi alan DEHB hastalarda HRV parametrelerindeki değişikliği ölçmek için retrospektif bir tedavi öncesi-sonrası çalışma tasarımı kullandık. DEHB tanısı alan toplam 49 hasta (ortalama yaş, 8,3±2,5 yıl) ve cinsiyet ve yaşları eşleştirilmiş 30 sağlıklı kontrol (ortalama yaş, 8,2±2,7 yıl) incelendi. Hastalara MPH tedavisi öncesi ve tedavinin birinci ayında ve kontrol grubuna 24 saat ritim Holter kayıtları yapılarak bilgisayar ortamında HRV parametreleri değerlendirildi.

Amaç:

Dikkat eksikliği ve hiperaktivite bozukluğu (DEHB) en sık görülen çocukluk çağı psikiyatrik hastalığıdır. Psikostümülan ilaçlar tedavi rejiminde sık kullanılmaktadır. İlaçların olası kardiyak yan etkileri endişe vericidir. Çalışmamızda metilfenidat (MPH) tedavisi alan DEHB hastalarında kalp hızı değişkenliği (HRV) ile olası kardiyak otonomik etkileri belirlemeyi amaçladık.

Anahtar Kelimeler:

Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu, metilfenidat, kalp hızı değişkenliği

GEREÇ VE YÖNTEM

Bu retrospektif çalışmaya 1 Ocak 2018-31 aralık 2020 tarihleri arasında Tekirdağ Namık Kemal Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk ve Ergen Psikiyatri polikliniğine ilk kez başvuran, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition (DSM-5) kriterlerine göre DEHB tanısı konan hastalar alındı. Çocuk Kardiyoloji polikliniğine yönlendirilen 49 hasta (28 erkek ve 11 kız, ortalama yaşı=8,31±2,53, 6-17 yaş aralığında) çalışmaya dahil edildi²². Kardiyovasküler, pulmoner ve/veya diğer sistemlere ait kronik bozukluklar, hipertansiyon, MPH’ye tolere edememe, iki gün ve daha uzun MPH almama, KVS ve SSS etkileyen ilaç kullanımı, psikotik bozukluk ve mental retardasyon dışlama kriteri olarak kullanıldı. Çalışma üç grup üzerine planlandı. Birinci grup DEHB tanısı alan tedavi öncesi hastalar iken, bu hastalardan uzun etkili MPH tedavisi başlanan ve tedavinin birinci ayında değerlendirilen hastalar ikinci grubu oluşturdu. Üçüncü grup ise masum üfürüm nedeniyle pediyatrik kardiyoloji polikliniğine başvuran herhangi bir psikiyatrik hastalığı olmayan, ilaç kullanmayan, yaş ve cinsiyet olarak eşleştirilmiş sağlıklı 30 gönüllü (21 erkek ve 9 kız, ortalama yaşı=8,20±2,76, 6-17 yaş aralığında) çocuktan oluşmaktaydı. Rutin değerlendirme amaçlı hasta ve kontrol grubuna fizik muayene, tansiyon, elektrokardiyografi, ekokardiyografi yapıldı. Yirmi dört saatlik ritm Holter incelemesi hastalara tedaviden önce ve tedavinin birinci ayında kontrol olmak üzere iki kez yapıldı.

Hasta gruba uzun etkili MPH dozlarına göre günde bir (10, 18 veya 27 mg) üç doz seviyesinden birine atandı. MPH başlangıç tedavisi 0,3-0,6 mg/kg/gün dozunda verildi. İkinci Holter tedavide doz artırımı yapılmadan hastalara birinci ayda takıldı. Kırk bir hastaya tedavi öncesi ritm Holter takılırken, 27 hastaya tedavinin birinci ayında ritm Holter kontrolü yapıldı.

Tekirdağ Namık Kemal Üniversitesi Girişimsel Olmayan Klinik Araştırmalar Etik Kurulu’ndan çalışma onayı alındı (2021.189.06.19) ve Helsinki Bildirgesi ve İyi Klinik Uygulamalar (tarih: 12.11.2020, no: 2020/68) uyarınca yapıldı.

Ekokardiyografik Çalışmalar

Ekokardiyografik incelemeler ultrason cihazı (ACUSON SC2000, Siemens, Germany) ile 4V1c transdüser kullanılarak yapıldı. Transtorasik ekokardiyografi görüntüleri, standart transdüser pozisyonları kullanılarak parasternal uzun eksen ve kısa eksen görüntüler ile apikal iki ve dört boşluk görüntülerde elde edildi. Aşağıdaki diyastol sonu ve sistol sonu parametreleri, M-mode ekokardiyografide parasternal uzun eksen görünümde ölçüldü: interventriküler septal kalınlık (IVSd ve IVSs), LV boyutları (LVDd ve LVDs) ve LV arka duvar kalınlığı (LVPWd ve LVPWs) sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (Ef) ve fraksiyon kısalması (Fs).

Yirmi Dört Saatlik Holter Kayıtlarının İşlenmesi ve Analizi

Hasta ve kontrol gruplarına normal günlük yaşantılarına devam ederken 24 saat boyunca üç kanallı (medilogFD12 plus, Schiller, İsviçre) ritim Holter monitörü ile ritim kayıtları yapıldı. Tüm Holter kayıtları artefakt kayıtlar silindikten sonra deneyimli bir kardiyolog tarafından gözden geçirildi. HRV parametreleri bir bilgisayar programında analiz edildi. HRV parametrelerinin fizyolojik olarak yorumlanması ve ölçülmesi the Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology belirlediği standartlara göre yapıldı²³.

HRV’nin zaman alanı ölçümü ile herhangi bir zaman noktasındaki kalp hızı veya birbirini izleyen normal kompleksler arasındaki aralıklar belirlenir. EKG’de her bir QRS kompleksi saptanır ve ardından sinüs düğümü depolarizasyonundan ve anlık kalp hızından kaynaklanan bitişik QRS kompleksleri arasındaki tüm aralıklar (NN/normalden normale aralıklar) belirlenir. HRV ölçümleri yalnızca normalden normale aralıklar kullanılarak hesaplandı. Zaman bazlı HRV parametrelerinde SDNN, SDANN, SDNN indeks, RMSSD, NN50 ve pNN50 hesaplandı. SDNN (ms): Ardışık normal QRS kompleksleri arasındaki sürenin (NN aralığı) standart sapmasıdır. SDANN (ms): Yirmi dört saat süresince beşer dakikalık kayıtların ortalamalarının standart sapmasıdır. SDNN indeksi (ms): Yirmi dört saat süresince beşer dakikalık kayıtların NN intervallerinin standart sapmalarının aritmetik ortalamasıdır. RMSSD (ms): Yirmi dört saatlik kayıtta komşu NN intervallerinin farklarının karelerinin ortalamasının kareköküdür. NN50: Ardışık NN intervalleri arasındaki farkın 50 ms’nin üzerinde olduğu interval sayısıdır. pNN50 (%): NN50 sayısının toplam NN aralığı sayısına oranıdır²³.

Genel HRV değerlendirmesi için SDNN, HRV’nin uzun dönem değerlendirmesi için SDANN kullanılır ve sempatik sistemin HRV üzerine etkisini yansıtırken, kısa dönem değerlendirmesi için rMSSD ve pNN50 parasempatik sistemin HRV üzerine etkisini yansıtır²³.

İstatistiksel Analiz

İstatistiksel analizler, Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) yazılımı, sürüm 22.0 (SPSS Inc.IL, ABD) kullanılarak yapıldı. Sürekli veriler ortalama±standart sapma olarak verildi. Kategorik değişkenlerin karşılaştırılmasında ki-kare testi, parametrik sürekli değişkenlerin karşılaştırılmasında Student’s t-testi kullanıldı. Veriler Kolmogorov-Smirnov testi kullanılarak normal dağılım açısından kontrol edildi. İki değişken arasındaki korelasyon, Pearson korelasyon katsayısı (r) varyans analizi (F) kullanılarak hesaplandı. P<0,05 değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.

BULGULAR

Topluluk Özellikleri

Bu çalışmaya toplam 49 DEHB hastası (ortalama yaş 8,3±2,5 yıl; 38 erkek ve 11 kız) ve 30 sağlıklı kontrol (ortalama yaş 8,2±2,7 yıl; 21 erkek ve 9 kız) alındı. İki grup arasında yaş, cinsiyet, ağırlık, sistol ve diastol kan basıncı, sol ventrikül diyastol sonu boyutu ve ejeksiyon fraksiyonu açısından anlamlı fark bulunmadı (p>0,05). Hasta grubunda MPH dozu 0,57±0,15 mg/kg/gün idi. Tablo 1 hasta ve kontrol gruplarının özelliklerini göstermektedir.

Kalp Hızı Değişkenliği bulguları

Grupların HRV verilerinin analizi (Tablo 2) hasta ve kontrol arasında kalp hızı, Ortalama NN, SDANN indeksi, NN50 ve pNN50 açısından anlamlı bir fark göstermedi (p>0,05). Ancak SDNN, SDANN ve rMSSD hasta grubunda kontrol grubuna göre anlamlı olarak daha düşüktü (p<0,05).

DEHB hastalarda HRV parametreleri tedavi öncesi ve sonrası gruplar arasında karşılaştırıldığında (Tablo 3), tedavi sonrası grupta tedavi öncesi gruba göre istatistiksel olarak anlamlı derecede daha yüksek SDANN vardı (p²<0,05). Her iki grup arasında diğer HRV parametreleri arasında fark yoktu. Ayrıca tedavi sonrası grup ile kontrol grubunu karşılaştırdığımızda HRV parametreleri arasında fark yoktu (p¹>0,05).

Yaş ve MPH dozu ile HRV parametreleri arasında yapılan korelasyon analizinde (Tablo 4) MPH dozu ile HRV parametreleri arasında korelasyon yokken (p>0,05), yaş ile kalp hızı arasında negatif, yaş ile ortalama NN arasında pozitif korelasyon vardı (p<0,05).

Çalışma Gücü

G*Power 3.1.9.2 yazılımı kullanılarak mevcut örneklem büyüklüğünde SDANN, SDANN ve rMSSD sayısal verileri kullanılarak bulunan effekt size değerlerine göre hesaplanan güç analizi hasta-kontrol gurubunda SDNN, SDANN ve rMSSD için sırasıyla %85, %94, %95; tedavi öncesi ve sonrası grupta SDANN için %81 bulundu.

SONUÇ

Sonuç olarak, DEHB’de MPH kullanımı sempatik aktivitede azalma ve parasempatik aktivitede artış ile otonomik sistem üzerinde olumlu etki yapmakta ve KVS fonksiyonlarını iyileştirmektedir. Ayrıca HRV’nin noninvaziv, tekrarlanabilir ve tedavi sırasında olası risk değerlendirmesi için yararlı olduğu söylenebilir. Çalışmamız küçük bir örneklemle yapıldığı için genellenemez. Ancak ileride yapılacak daha geniş örneklemli çalışmalar için yol gösterici olabilir.

Etik

Etik Kurul Onayı: Tekirdağ Namık Kemal Üniversitesi Girişimsel Olmayan Klinik Araştırmalar Etik Kurulu’ndan çalışma onayı alındı (2021.189.06.19) ve Helsinki Bildirgesi ve İyi Klinik Uygulamalar (tarih: 12.11.2020, no: 2020/68) uyarınca yapıldı.

Hasta Onamı: Çocuklardan ve ebeveynlerinden bilgilendirilmiş onam alınmıştır.

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.

Yazarlık Katkıları

Konsept: Ö.K., S.B., Dizayn: Ö.K., Veri Toplama veya İşleme: Ö.K., S.B., Analiz veya Yorumlama: Ö.K., S.B., Literatür Arama: Ö.K., S.B., Yazan: Ö.K.

Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından herhangi bir çıkar çatışması beyan edilmemiştir.

Finansal Destek: Yazarlar bu çalışma için herhangi bir finansal destek almadıklarını beyan etmişlerdir.

Kaynaklar

Merikangas KR, He JP, Brody D, Fisher PW, Bourdon K, Koretz DS. Prevalence and treatment of mental disorders among US children in the 2001-2004 NHANES. Pediatrics. 2010;125:75-81.

Visser SN, Danielson ML, Bitsko RH, Holbrook JR, Kogan MD, Ghandour RM, et al. Trends in the parent-report of health care provider-diagnosed and medicated attention-deficit/hyperactivity disorder: United States, 2003-2011. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2014;53:34-46.

Polderman TJ, Boomsma DI, Bartels M, Verhulst FC, Huizink AC. A systematic review of prospective studies on attention problems and academic achievement. Acta Psychiatr Scand. 2010;122:271-84.

Tripp G, Wickens JR. Neurobiology of ADHD. Neuropharmacology. 2009;57: 579-89.

Benarroch EE. The central autonomic network: functional organization, dysfunction, and perspective. Mayo Clin Proc. 1993;68:988-1001.

Rukmani MR, Seshadri SP, Thennarasu K, Raju TR, Sathyaprabha TN. Heart Rate Variability in Children with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder: A Pilot Study. Ann Neurosci. 2016;23:81-8.

Pliszka SR, Crismon ML, Hughes CW, Corners CK, Emslie GJ, Jensen PS, et al. The Texas Children’s Medication Algorithm Project: revision of the algorithm for pharmacotherapy of attention-deficit/hyperactivity disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2006;45:642-57.

Cilsal E, Yurtcu E, Elatas A. Early Cardiovascular Evaluation after Methylphenidate in Children with Attention-Deficit Hyperactivity Disorder. GMJ. 2020;31:345-8.

Torres-Acosta N, O’Keefe JH, O’Keefe CL, Lavie CJ. Cardiovascular Effects of ADHD Therapies: JACC Review Topic of the Week. J Am Coll Cardiol. 2020;76:858-66.

Visser SN, Danielson ML, Wolraich ML, Fox MH, Grosse SD, Valle LA, et al. Vital Signs: National and State-Specific Patterns of Attention Deficit/Hyperactivity Disorder Treatment Among Insured Children Aged 2-5 Years - United States, 2008-2014. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2016;65:443-50.

Buchhorn R, Müller C, Willaschek C, Norozi K. How to predict the impact of methylphenidate on cardiovascular risk in children with attention deficit disorder: methylphenidate improves autonomic dysfunction in children with ADHD. ISR Pharmacol. 2012;2012:170935.

Subcommittee on Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder; Steering Committee on Quality Improvement and Management; Wolraich M, Brown L, Brown RT, DuPaul G, et al. ADHD: clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, and treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder in children and adolescents. Pediatrics. 2011;128:1007-22.

Mick E, McManus DD, Goldberg RJ. Meta-analysis of increased heart rate and blood pressure associated with CNS stimulant treatment of ADHD in adults. Eur Neuropsychopharmacol. 2013;23:534-41.

Nissen SE. ADHD drugs and cardiovascular risk. N Engl J Med. 2006;354: 1445-8.

Winterstein AG, Gerhard T, Kubilis P, Saidi A, Linden S, Crystal S, et al. Cardiovascular safety of central nervous system stimulants in children and adolescents: population based cohort study. BMJ. 2012;345:e4627.

Schelleman H, Bilker WB, Strom BL, Kimmel SE, Newcomb C, Guevara JP, et al. Cardiovascular events and death in children exposed and unexposed to ADHD agents. Pediatrics. 2011;127:1102-10.

Buchhorn R, Conzelmann A, Willaschek C, Störk D, Taurines R, Renner TJ. Herat Rate Variability and Methylphenidate in children with ADHD. Atten Defic Hyperact Disord. 2012;4:85-91.

Thayer JF, Lane RD. A model of neurovisceral integration in emotion regulation and dysregulation. J Affect Disord. 2000;61:201-16.

Thayer JF, Lane RD. The role of vagal function in the risk for cardiovascular disease and mortality. Biol Psychol. 2007;74:224-42.

Tonhajzerova I, Ondrejka I, Adamik P, Hruby R, Javorka M, Trunkvalterova Z, et al. Changes in the cardiac autonomic regulation in children with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). Indian J Med Res. 2009;130:44-50.

Negrao BL, Bipath P, van der Westhuizen D, Viljoen M. Autonomic correlates at rest and during evoked attention in children with attention-deficit/hyperactivity disorder and effects of methylphenidate. Neuropsychobiology 2011;63:82-91.

American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manuel of Mental Disorders (5th ed). Arlington, American Psychiatric Publishing, 2013.

M. Malik. Heart rate variability: standards of measurement, physiological interpretation, and clinical use. Circulation. 1996;93:1043-65.

Carvalho TD, Wajnsztejn R, Abreu LC, Vanderlei LCM, Godoy MF, Adami F, et al. Analysis of cardiac autonomic modulation of children with attention deficit hyperactivity disorder. Neuropsychiatr Dis Treat. 2014;10: 613-8.

Kim HJ, Yang J, Lee MS. Changes of Heart Rate Variability during Methylphenidate Treatment in Attention-Deficit Hyperactivity Disorder Children: A 12-Week Prospective Study. Yonsei Med J. 2015;56:1365-71.

Griffiths KR, Quintana DS, Hermens DF, Spooner C, Tsang TW, Clarke S, et al. Sustained attention and heart rate variability in children and adolescents with ADHD. Biological Psychol. 2017;124:11-20.

Koenig J, Rash JA, Kemp AH, Buchhorn R, Thayer JF, Kaess M. Resting state vagal tone in attention deficit (hyperactivity) disorder: A meta-analysis. World J Biol Psychiatry. 2017;4:256-67.

Ward AR, Alarcon G, Nigg JT, Musser ED. Variation in parasympathetic dysregulation moderates short-term memory problems in childhood attention-deficit/hyperactivity disorder. J Abnorm Child Psychol. 2015;43:1573-83.