Karaciğer Naklinde ve Kronik Viral Hepatitli Hastalarda Prohepsidin ve Demir Parametrelerinin Değişiminin Araştırılması

Özlem ÖZDEMİR; Mesut AKARSU; Pınar TOSUN TAŞAR; Faize YÜKSEL; Aylin BACAKOĞLU; Tarkan ÜNEK; Fatih DEMİRKAN; Sedat KARADEMİR

doi:10.4274/nkmj.galenos.2023.02411

ÖZET

Amaç:

Çalışmamızda, karaciğerde sentezlenen ve demir regülasyonunda anahtar role sahip olan hepsidinin kronik viral hepatit, siroz ve nakil sonrası hepsidin düzeyindeki değişimin karaciğer fonksiyon testleri ve demir parametreleri ile ilişkisini değerlendirmeyi amaçladık.

Gereç ve Yöntem:

Hasta popülasyonu, Grup 1: inaktif kronik hepatit B (n=31); Grup 2: kronik hepatit C (n=30); Grup 3: Hepatit C virüs (HCV) veya hepatit B virüse (HBV) bağlı dekompanse siroz (n=29); Grup 4: HCV ya da HBV nedeniyle dekompanse siroz gelişip karaciğer nakli yapılan hastalar (n=31) olarak dağıtıldı.

Bulgular:

Tüm guruplar ele alındığında yaş, cinsiyet, Hb, AST, ALP, GGT, LDH, T. bil; albumin, toplam kolesterol, yüksek yoğunluklu lipoprotein, SDBK ve transferrin satürasyonunda (TS) fark saptandı. Kronik inaktif HBV ile kronik HCV hastaları arasında Hb, AST, ALP, albumin ve prohepsidin düzeyleri arasında anlamlı fark saptanmış olup prohepsidin düzeyi HCV olgularında daha fazla bulundu (p<0,05). Dekompanse siroz hastaları (Grup 3) ile karaciğer Tx (Grup 4) hastaları karşılaştırıldığında Hb, AST, LDH, T. bil, albumin, toplam kolesterol, Fe ve TS arasında anlamlı fark bulundu. Prohepsidin düzeyinin özellikle Kronik HCV olgularında daha yüksek olduğu, prohepsidinin tüm gruplarda ferritin ile pozitif korelasyon içerisinde olduğu, hemoglobin ile negatif korelasyon içerisinde olduğu saptandı. Ferritinin gruplar arası dağılımına bakıldığında en fazla karaciğer nakli yapılan grupta yüksek olduğu, bunu da sırasıyla karaciğer sirozu, HCV grubu ve kronik inaktif HBV hastalarının izlediği görüldü, ancak aralarında istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmadı (p=0,052).

Sonuç:

Çalışmamızda HBV veya HCV’ye bağlı karaciğer nakli yapılan hastalarda AST/ALT ve prohepsidin düzeyleri arasında anlamlı pozitif korelasyon saptandı. Bu bulgu nakil sonrası enflamasyonun göstergesi olabilir.

Anahtar Kelimeler:

Karaciğer nakli, kronik viral hepatit, prohepsidin

GEREÇ VE YÖNTEM

Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Gastroenteroloji ve Hepatoloji Anabilim Dalı Gastroenteroloji ve Karaciğer Nakli Poliklinikleri’nde Kasım 2010-Haziran 2011 tarihleri arasında izlenen hastalar çalışmaya dahil edildi. Çalışma Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Araştırmalar Etik Kurul’u tarafından onaylandı (tarih: 29.09.2010, no: 2010/13-21). Çalışmaya alınan hastalarda CHB veya CHC, dekompanse karaciğer sirozu vardı veya HBV veya HCV nedeniyle karaciğer nakli yapılmıştı.

Çalışma popülasyonu şu şekilde bölünmüştür: İnaktif CHB’si olan hastalar (n=31); CHC’li olanlar (n=30); HBV veya HCV varlığında gelişen dekompanse sirozu olan hastalar (n=29); ve karaciğer transplantasyonu ile tedavi edilen dekompanse HCV veya HBV ile ilişkili sirozu olanlar (n=31). Tanı kriterleri şunlardı: HCV enfeksiyonu için, anti-HCV antikoru ve HCV RNA pozitif (+), negatif (-) HBV yüzey antijeni (HBsAg); kronik inaktif HBV enfeksiyonu için, HBsAg (+), anti-HBe (+), HB virüsü (HBV) DNA (-) ve normal karaciğer fonksiyon testleri. Antiviral tedavi alan hastalar, demir eksikliği anemisi tanısı konan hastalar ve demir replasman tedavisi alan hastalar çalışma için uygun görülmedi.

Ayrıca, Wilson hastalığı veya HH gibi başka kronik hepatit nedenleri olanlar, otoimmün, alkolik veya toksik hepatiti olanlar ve HCC veya kronik böbrek yetmezliği olan hastalar çalışmaya uygun görülmedi.

Prohepsidin serum seviyelerini belirlemek için tescilli ELISA test kitleri (Prohepcidin EIA-4644 DRG Diagnostics, DRG Instruments GmbH, Marburg, Almanya) kullanıldı.

Kurumsal biyokimya laboratuvarında Hb, aspartat aminotransferaz (AST), alanin aminotransferaz (ALT), AP, GGT, LDH, T. bil, albumin, toplam kolesterol, yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL), düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL), Fe, serum TIBC, TS ve ferritin düzeyleri belirlendi; hastaların tıbbi çizelgeleri karaciğer hastalığı açısından retrospektif olarak gözden geçirildi.

İstatistiksel Analiz

Verilerin değerlendirilmesinde Statistical Package for the Social Sciences 15.0 istatistik paketi kullanıldı. İstatistiksel anlamlılık eşiği p değeri <0,05 olarak ayarlandı. Örneklem değerlerinin normal dağılıma uygunluğu için Kolmogorov-Smirnov testi kullanıldı. Normal dağılımın olmaması ve gruplardan birinde 30’dan az hasta olması durumunda parametrik olmayan testlerin uygulanmasına karar verildi. Tanımlayıcı istatistikler, yaş, Hb, albumin, toplam kolesterol, HDL, LDL, Fe, serum TIBC, ferritin ve prohepsidin için ortalama ve standart sapma olarak ifade edildi, diğer ölçümler için medyan ve aralık verildi. Sürekli değişkenler için gruplar arasındaki farklılıklar anlamlılık açısından Kruskal-Wallis testi ile test edildi; böyle bir önem belirlendiğinde, Mann-Whitney U testi kullanılarak iki grup karşılaştırması yapıldı.

BULGULAR

Çalışmadaki 83 erkek ve 38 kadın 18-70 yaşları arasındaydı. Kaydedilen tüm özelliklerin ve parametrelerin dağılımı Tablo 1’de gösterilmektedir. Gruplar arasında yaş, cinsiyet, Hb, AST, AP, GGT, LDH, T. bil, albumin, toplam kolesterol, HDL, TIBC ve TS açısından anlamlı farklılıklar bulundu.

Grup 1 ve 2’nin iki grup karşılaştırmasında Hb, AST, AP, albumin ve prohepsidin açısından anlamlı fark görüldü; prohepsidin Grup 2’de daha yüksekti (HCV hastaları; p=0,009). Grup 1 (kronik inaktif HBV hastaları) ve 3 (dekompanse sirozlu hastalar) AST, AP, GGT, LDH, T. bil, albumin, toplam kolesterol, HDL, TIBC, TS ve ferritin düzeylerinde anlamlı farklılık gösterdi (p<0,05).

Grup 1 ile Grup 4’ün (karaciğer nakli hastaları) karşılaştırılması, Hb, AP, GGT, T. bil, HDL, Fe ve ferritin açısından anlamlı farklılıklar gösterdi (p<0,05). Ferritin, karaciğer nakli hastalarında en yüksek düzeydeydi.

Grup 2 ve 4 AST, AP, GGT, T. bil, albumin, toplam kolesterol, HDL, TIBC ve TS açısından anlamlı farklılık gösterdi (p<0,05). Grup 1 ve 4 Hb, AP, LDH, T. bil ve albumin açısından farklılık gösterdi (p<0,05). Grup 3 ve 4 arasında (nakledilmemiş ve nakledilmiş dekompanse siroz) Hb, AST, LDH, T. bil, albumin, toplam kolesterol, Fe ve TS’de anlamlı farklılıklar bulundu (p<0,05).

Prohepsidin düzeylerinin dört grup arasında dağılımı, Tablo 2’de gösterildiği gibi anlamlı bir fark göstermedi, ancak Grup 2’de (CHC olguları) daha yüksek değerler görüldü. Prohepsidin seviyesi, dört grup arasında ferritin ile pozitif ve Hb ile negatif korelasyon gösterdi. HBV veya HCV nedeniyle karaciğer nakli yapılan hastalarda AST ve ALT değerleri ile prohepsidin düzeyleri arasında anlamlı pozitif korelasyon bulundu (p=0,046).

Ferritin seviyeleri prohepsidin, Fe, TIBC ve T ile pozitif, albumin ile negatif korelasyon gösterdi. En yüksek ferritin konsantrasyonları, karaciğer nakli yapılmış Grup 4 hastalarında bulundu, bunu azalan sırayla Grup 3 (nakledilmemiş siroz), ardından Grup 2 (HCV) ve Grup 1 (inaktif HBV) izledi; ancak istatistiksel olarak anlamlı fark bulunamadı (p=0,052).

SONUÇ

Çalışmamızda prohepsidin seviyeleri karaciğer transplantasyonu olan hastalarda kronik inaktif HBV ve sirozu olanlara göre daha yüksekken prohepsidin düzeyleri HCV’li hastalarda daha da yüksekti. Çalışmamız HBV veya HCV için nakil yapılan hastalardaki prohepsidin düzeyleri ile hastaların AST ve ALT değerleri arasında anlamlı bir ilişki olduğunu ortaya koydu. Bu korelasyon, prohepsidinin, karaciğer rezerv işlevselliğinin nakil sonrası takibi için bir parametre olarak yararlı olabileceğini düşündürmektedir. Ayrıca bu bulgu nakil sonrası enflamasyonun bir göstergesi olabilir. Karaciğer nakli yapılan hastalarda hepatik demir depoları prognostik bir faktör olabilir. Bu çalışma, karaciğer naklini takiben Fe metabolizmasında önemli bir faktör olan prohepsidinin rolü üzerine öncü bir çalışmaydı. Karaciğer transplantasyonunu takiben prohepsidinin rolünü daha fazla aydınlatmak için demirle ilişkili parametreler ve prohepsidin düzeyleri hakkında ileriye dönük, uzun vadeli çalışmalara ihtiyaç vardır.

Etik

Etik Kurul Onayı: Çalışma Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Araştırmalar Etik Kurul’u tarafından onaylandı (tarih: 29.09.2010, no: 2010/13-21).

Hasta Onayı: Retrospektif çalışmadır.

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.

Yazarlık Katkıları

Cerrahi ve Medikal Uygulama: Ö.Ö, T.Ü., F.D., S.K., Konsept: Ö.Ö, M.A., P.T.T., A.B., T.Ü., F.D., S.K., Dizayn: Ö.Ö, M.A., P.T.T., A.B., T.Ü., F.D., S.K., Veri Toplama veya İşleme: Ö.Ö, P.T.T., F.Y., A.B., Analiz veya Yorumlama: Ö.Ö, P.T.T., F.Y., A.B., Literatür Arama: Ö.Ö, M.A., T.Ü., F.D., S.K., Yazan: Ö.Ö, M.A., S.K.

Çıkar Çatışması: Yazarlar bu makale ile ilgili olarak herhangi bir çıkar çatışması bildirmemiştir.

Finansal Destek: Çalışmamız için hiçbir kurum ya da kişiden finansal destek alınmamıştır.

Kaynaklar

Murali AR, Gupta A, Brown K. Systematic review and meta-analysis to determine the impact of iron depletion in dysmetabolic iron overload syndrome and non-alcoholic fatty liver disease. Hepatol Res. 2018;48:30-41.

Ramos E, Ruchala P, Goodnough JB, Kautz L, Preza GC, Nemeth E, et al. Minihepcidins prevent iron overload in a hepcidin-deficient mouse model of severe hemochromatosis. Blood. 2012;120:3829-36.

Babitt JL, Huang FW, Xia Y, Sidis Y, Andrews NC, Lin HY. Modulation of bone morphogenetic protein signaling in vivo regulates systemic iron balance. J Clin Invest. 2007l;117:1933-9.

Agarwal AK, Yee J. Hepcidin. Adv Chronic Kidney Dis. 2019;26:298-305.

Billesbølle CB, Azumaya CM, Kretsch RC, Powers AS, Gonen S, Schneider S, et al. Structure of hepcidin-bound ferroportin reveals iron homeostatic mechanisms. Nature. 2020;586:807-11.

Ruchala P, Nemeth E. The Pathophysiology and Pharmacology of Hepcidin. Trends Pharmacol Sci. 2014;35:155-61.

Sangkhae V, Nemeth E. Regulation of the Iron Homeostatic Hormone Hepcidin. Adv Nutr. 2017;8:126-36.

Wrighting DM, Andrews NC. Interleukin-6 induces hepcidin expression through STAT3. Blood. 2006;108:3204-9.

Hugman A. Hepcidin: an important new regulator of iron homeostasis. Clin Lab Haematol. 2006;28:75-83.

Galli A, Svegliati-Baroni G, Ceni E, Milani S, Ridolfi F, Salzano R, et al. Oxidative stress stimulates proliferation and invasiveness of hepatic stellate cells via a MMP2-mediated mechanism. Hepatology. 2005;41:1074-84.

Drakesmith H, Prentice A. Viral infection and iron metabolism. Nat Rev Microbiol. 2008;6:541-52.

Piperno A, D’Alba R, Fargion S, Roffi L, Sampietro M, Parma S, et al. Liver iron concentration in chronic viral hepatitis: a study of 98 patients. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1995;7:1203-8.

Aoki CA, Rossaro L, Ramsamooj R, Brandhagen D, Burritt MF, Bowlus CL. Liver hepcidin mRNA correlates with iron stores, but not inflammation, in patients with chronic hepatitis C. J Clin Gastroenterol. 2005;39:71-4.

Shan Y, Lambrecht RW, Bonkovsky HL. Association of hepatitis C virus infection with serum iron status: analysis of data from the third National Health and Nutrition Examination Survey. Clin Infect Dis. 2005;40:834-41.

Lee SH, Jeong SH, Park YS, Hwang JH, Kim JW, Kim N, et al. Serum prohepcidin levels in chronic hepatitis C, alcoholic liver disease, and nonalcoholic fatty liver disease. Korean J Hepatol. 2010;16:288-94.

Olmez OF, Gurel S, Yilmaz Y. Plasma prohepcidin levels in patients with chronic viral hepatitis: relationship with liver fibrosis. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2010;22:461-5.

Stuart KA, Fletcher LM, Clouston AD, Lynch SV, Purdie DM, Kerlin P, et al. Increased hepatic iron and cirrhosis: no evidence for an adverse effect on patient outcome following liver transplantation. Hepatology. 2000;32:1200-7.

Détivaud L, Nemeth E, Boudjema K, Turlin B, Troadec MB, Leroyer P, et al. Hepcidin levels in humans are correlated with hepatic iron stores, hemoglobin levels, and hepatic function. Blood. 2005;106:746-8.

Maheshwari A, Mishra R, Thuluvath PJ. Post-liver-transplant anemia: etiology and management. Liver Transpl. 2004;10:165-73.

Nahon P, Nuraldeen R, Rufat P, Sutton A, Trautwein C, Strnad P. In alcoholic cirrhosis, low-serum hepcidin levels associate with poor long-term survival. Liver Int. 2016;36:185-8.

Tan TC, Crawford DH, Franklin ME, Jaskowski LA, Macdonald GA, Jonsson JR, et al. The Serum Hepcidin:Ferritin Ratio Is a Potential Biomarker for Cirrhosis. Liver Int. 2012;32:1391-9.

Girelli D, Nemeth E, Swinkels DW. Hepcidin in the Diagnosis of Iron Disorders. Blood. 2016;127:2809-13.

Spivak I, Arora J, Meinzer C, Durkalski-Mauldin V, Lee WM, Trautwein C, et al. Low Serum Hepcidin Is Associated With Reduced Short-Term Survival in Adults With Acute Liver Failure. Hepatology. 2019;69:2136-49.