ÖZET

Amaç:

Küçük hücreli dışı akciğer kanser tanılı hastaların yaklaşık %40’ı tanı anında evre 3b veya 4 hastalığa sahiptir. Platin bazlı sistemik kemoterapi, şu anda ilerlemiş küçük hücreli dışı akciğer kanserlerli hastalar için yerleşik konvansiyonel tedavidir. Bu çalışmanın amacı, daha düşük toksisite beklenen haftalık karboplatin-paklitaksel (K-P) rejiminin etkinliğininin üç haftalık K-P rejimi ile karşılaştırmaktır.

Gereç ve Yöntem:

Bu retrospektif yapılandırılmış bir çalışmadır; Adana Şehir Eğitim ve Araştırma Hastanesi Onkoloji Kliniği’nde 1 Ocak 2017-1 Temmuz 2021 tarihleri arasında akciğer kanseri nedeniyle takip ve tedavi edilen hastalar dahil edildi.

Bulgular:

Yüz dört kişiden 52’si (%50) haftalık K-P ve 52’si (%50) 3 haftada bir K-P aldı. Ortalama genel sağkalım haftalık K-P grupda 19,64±2,53 ay ve üç haftada bir K-P alan grubunda 17,47±1,64 aydı (p=0,675). Ortalama progresyonsuz sağkalım (PFS) haftalık K-P grubunda 8,57±1,01 ay ve üç haftada bir K-P alan grupda 5,76±0,61 ay olup, anlamlı olarak daha yüksek bir değerdi (p=0,017).

Sonuç:

Daha az toksisiteye sahip olduğu bilinen haftalık K-P tedavisinin benzer hasta grubunda üç haftalık tedaviye göre daha iyi PFS sağladığını gösterdik.

GİRİŞ

Dünya Sağlık Örgütü verilerine göre tüm kanserler arasında en sık ölüme yol açan kanser türü akciğer kanseridir¹. Akciğer kanserlerinin yaklaşık %80’i küçük hücreli dışı akciğer kanserleridir (KHDAK)². Bu gruptaki hastaların yaklaşık %40’ı tanı anında evre 3b veya 4 hastalığa sahiptir³. Platin bazlı sistemik kemoterapi, ileri evre KHDAK’li hastalar için şu anda uygulanan geleneksel tedavidir^4,5. İmmünoterapiler, akciğer kanseri için önemli terapötik ajanlar olarak güncel tedavi kılavuzlarında yer almaktadır. İmmünoterapiler pahalı olduğundan ve dolayısıyla erişimleri zor olduğundan, gelişmiş ülkeler dışında henüz bir bakım standardı haline gelmiş değillerdir. Ancak ülkemizde geri ödeme sorunları nedeniyle bu ajanlar ilk basamakta rutin olarak kullanılmamaktadır, ayrıca Türkiye’de KHDAK’nin birinci basamak tedavisinde pemetrekset de geri ödenmemektedir. Sonuç olarak ülkemizde ağırlıklı olarak platin bazlı tedaviler kullanılmaktadır. Bu rejimlerden biri karboplatin-paklitaksel (K-P) tedavisidir. Çalışmalar K-P protokolünü diğer tedavi protokolleriyle karşılaştırmış ve bunların hiçbirinin diğerlerine üstünlüğü bulunmamıştır⁴. Yan etki profilini araştıran çalışmalara göre, K-P tedavisi alan hastalarda en sık görülen toksisiteler arasında miyelosüpresyon, nöropati, bulantı, halsizlik ve artralji sayılabilir. Üç haftada bir yapılan K-P tedavisiyle karşılaştırıldığında etkinlik açısından bir fark görülmezken, paklitakselin haftalık, karboplatinin ise 3 haftada bir verildiğinde toksisite oranlarının azaldığı gösterilmiştir⁶. Bu çalışmanın amacı, KHDAK’de haftalık K-P rejiminin etkinliğini üç haftalık K-P rejimi ile karşılaştırmaktır.

GEREÇ VE YÖNTEM

Bu çalışma, 1 Ocak 2017 ile 1 Temmuz 2021 tarihleri arasında Adana Şehir Eğitim ve Araştırma Hastanesi Onkoloji Kliniği’nde akciğer kanseri nedeniyle takip ve tedavi edilen hastaları değerlendirdi. Etik onay, Adana Şehir Eğitim ve Araştırma Hastanesi’nden alındı (karar no: 1913, tarih: 21.04.2022). Değerlendirilen hastalar hastane otomasyon sisteminde akciğer kanseri tanısı alan hastalardı. Patolojik olarak akciğer kanseri tanısı alan 104 hastanın dosyaları çalışmaya uygunluk açısından tarandı. Nöroendokrin karsinom veya küçük hücreli akciğer kanseri olan toplam 181 hasta çalışma dışı bırakıldı. İkinci aşamada 623 KHDAK hastasına verilen tedaviler değerlendirildi. K-P dışında birinci basamak tedavi alan 440 hasta çalışma dışı bırakıldı. Geriye kalan 176 hastadan primer akciğer kanseri nedeniyle ilk kez kemoradyoterapi alan 49 hasta da çalışma dışı bırakıldı. Kalan 127 hastadan, haftada 3 kez veya daha az K-P tedavisi alan veya üç haftada bir 1 kür K-P tedavisi alan 23 hasta da çalışma dışı bırakıldı. Driver mutasyonları (EGFR, ALK, ROS vb.) olan hastalar çalışmaya dahil edilmedi.

Haftalık tedavi protokolü için haftalık 80 mg/m² dozunda paklitaksel ve 2 AUC karboplatin veya üç haftalık tedavi protokolü için üç haftada bir 175 mg/m² dozunda paklitaksel ve her 3 haftada bir 5 AUC dozunda karboplatin alan hastalar dahil edildiler.

Uygun 104 hastanın verileri istatistiksel olarak değerlendirildi. Tedaviye verilen yanıt ve progresyonun değerlendirilmesi, RECIST 1.1’e göre hastane otomasyon sistemine kayıtlı geleneksel görüntüleme raporlarına göre yapıldı. Pozitron emisyon tomografisi/bilgisayarlı tomografi ile takip edilen hastalar için nihai raporların değerlendirilmesi ile karar verildi.

İstatistiksel Analiz

Verilerin istatistiksel analizinde Statistical Package for the Social Sciences 23.0 paket programı kullanıldı. Kategorik ölçümler sayı ve yüzde olarak, sürekli ölçümler ise ortalama, sapma ve minimum-maksimum olarak özetlendi. Normal dağılıma uygunluk Shapiro-Wilk testi kullanılarak incelendi. Kategorik değişkenlerin karşılaştırılmasında ki-kare testi ve Fisher’s exact testi kullanıldı. Normal dağılıma uyan gruplarda bağımsız Student’s t-testi, normal dağılıma uymayan gruplarda ise Mann-Whitney U testi kullanıldı. Genel sağkalım (OS) ve ilerlemesiz sağkalım (PFS) değerleri ile sürekli ölçüm değerleri arasındaki ilişkiyi araştırmak için Spearman korelasyon testi kullanıldı. Hayatta kalma analizlerinde Kaplan-Meier ve log-rank testleri kullanıldı. Tüm testler için istatistiksel anlamlılık düzeyi 0,05 olarak belirlendi.

BULGULAR

Çalışmaya dahil edilen 104 hastanın 90’ı (%86,5) erkek, 14’ü (%13,5) kadındı. Elli iki (%50) hastaya haftalık K-P, 52 (%50) hastaya ise her 3 haftada bir K-P uygulandı. Hastaların 57’si (%54,8) adenokarsinom, 21’i (%20,2) yassı hücreli karsinom, 26’sı (%25) başka türlü adlandırılamayan (NOS) hastalık tanısıyla takip edildi. Tedavi süresince 48 (%46,2) hastada radyolojik progresyon görüldü ve 66 (%63,5) hasta öldü. Hastaların klinik ve demografik bulguları Tablo 1’de sunulmaktadır. Haftalık K-P grubundaki hastalar ortalama 7 hafta tedavi alırken, üç haftalık K-P grubundaki hastalar ortalama 3 kür tedavi aldı. Primer kitlenin büyüklüğü her iki grupta da aynı iken, primer kitlenin SUV değeri haftalık K-P grubunda daha yüksekti (p=0,029). Laboratuvar parametreleri açısından gruplar arasında fark görülmedi (Tablo 1).

Ortalama OS haftalık K-P grubunda 19,64±2,53 ay, üç haftalık K-P grubunda 17,47±1,64 ay idi (p=0,675) (Şekil 1). Ortalama PFS, haftalık K-P grubunda 8,57±1,01 ay ve üç haftalık K-P grubunda 5,76±0,61 ay olup anlamlı derecede yüksek bir değerdi (p=0,017) (Şekil 2). Gruplar arasında laktat dehidrogenaz (LDH) düzeyi açısından fark yoktu (p=0,413). Çalışmaya dahil edilen tüm hastalar dikkate alındığında LDH değeri ile OS arasında korelasyon saptandı (r=-0,227; p=0,021) (Şekil 3).

TARTIŞMA

İlerlemiş KHDAK hastalarının birinci basamak tedavisine ilişkin birçok çalışma mevcuttur. Çalışmamızda ileri evre KHDAK hastalarında daha az toksik olması nedeniyle tercih edilen haftalık K-P tedavisiyle PFS değerinin istatistiksel olarak daha uzun olduğunu saptadık⁶. İstatistiksel anlamlılığa ulaşmasa da OS değerinde 2,2 aylık bir uzama bulduk. Çalışmamız haftalık ve üç haftalık K-P tedavilerinin etkinliğini karşılaştıran ilk çalışmadır. Karşılaştırmalı çalışmalar sisplatin-gemsitabin, sisplatin-vinorelbin, K-P ve sisplatin-irinotekan ile tedavinin birbirine üstünlüğü olmadığını göstermiştir^4,5,7,8.

Üç haftalık K-P tedavisi için OS değeri farklı çalışmalarda 7,3 ile 11,4 ay arasında değişmektedir^9-12. Kallab ve ark.¹³ tarafından yapılan faz 2 çalışmasında, evre 3B ve 4 KHDAK’de paklitaksel haftalık 100 mg/m², karboplatin ise haftalık 2 AUC (eğri altında kalan alan) dozunda verilmiştir. Bu iki tedavi 4 haftalık kürün ilk 3 haftasında verilmiş, son hafta boş bırakılarak tedavilerin etkinliği karşılaştırılmıştır. Bizim çalışmamızda paklitaksel, diğer çalışmada uygulanan dozdan daha düşük olarak, 80 mg/m² dozunda ve karboplatin ise haftada bir 2 AUC’de ara vermeden sürekli olarak uygulandı. Kallab ve ark.¹³, bizim çalışmamızda sırasıyla 8,57 ve 19,64 ay ile daha uzun olan PFS değerini 5,4 ay ve OS’yi 10,8 ay olarak bulmuşlardır. Hastalar benzer yaşlarda olmasına rağmen aralıklar arasındaki farkı çalışmamızdaki hastaların %97’sinde hastalığın evre 4 olmasına bağlıyoruz.

Sakakibara ve ark.¹⁴, 70 yaş üstü evre 3B, evre 4 KHDAK ve postoperatif nüks olan hastalarda etkinliğini ve toksisitesini araştırdıkları çalışmada, paklitakseli haftalık 70 mg/m² dozunda ve karboplatini 3 haftalık kürler halinde 6 AUC’de vermişlerdir. PFS 6 ay, OS 14,7 ay olarak belirlenmiştir. Hastanın ileri yaşına rağmen haftalık K-P’de, 3 haftada bir yapılan K-P’ye göre istatistiksel olarak daha az nötropeni ve febril nötropeni saptandı (sırasıyla p<0,0001 ve p=0,018). Yan etki sıklığının düşük olması haftalık tedaviyi daha avantajlı yapmaktadır. Çalışmamızda ECOG skoru değerlendirilmemesine rağmen kliniğimizde sağlık durumu kötü olan hastalarda daha düşük toksisite nedeniyle haftalık tedavi tercih edilmektedir. PFS, haftalık tedaviye göre hala daha uzun olsa da, bizim görüşümüz, driver mutasyonu olmayan ileri evre KHDAK hastalarında, haftalık K-P tedavisinin, üç haftalık K-P tedavisine tercih edilebileceği yönündedir.

Haftalık tedavinin tercih edilmemesinin nedeni hastane ziyaretlerinin daha sık olması ve sağlık sistemine ek mali yük getirmesi olsa da¹⁵, üç haftalık tedaviye göre daha düşük toksisitenin yan etkilere bağlı hastaneye yatışları azaltabileceğini düşünüyoruz.

Her iki grubun yaş, cinsiyet ve histolojik alt tipleri aynı olmasına rağmen gruplar arasında PFS’nin istatistiksel olarak farklı olduğu görüldü. Gruplar homojen olduğundan bu farklılığın tedaviye bağlı olduğu düşünüldü. Haftalık tedavide aktif ilaç kan konsantrasyonunun stabil seyri ile ilişkili olabilir.

LDH değeri ile OS arasında bir korelasyon bulduk (r=-0,227; p=0,021), bu da daha yüksek tümör yükü olan hastaların beklendiği gibi daha kısa yaşadığını gösterdi. Benzer şekilde önceki çalışmalar da yüksek LDH düzeylerinin hem metastaz varlığı hem de düşük OS ile ilişkili olduğunu göstermiştir^16-18.

Çalışmanın Kısıtlılıkları

Çalışmanın retrospektif olması ve tek merkez hastalarının dahil edilmesi bizim sınırlılıklarımızdı. Hasta verilerine hastane otomasyon sistemi üzerinden ulaşıldığı için ECOG performans durumu değerlendirilemedi. Bununla birlikte, klinik olarak sağlık durumu daha kötü olan hastalarda haftalık tedavi, sağlık durumu daha iyi olanlarda ise üç haftalık tedaviler tercih edilirken, iki grup arasında bir önyargı olduğunu düşünüyoruz. Ayrıca ilaç toksisiteleri detaylı olarak değerlendirilemedi.

SONUÇ

Sonuç olarak akciğer kanserli hastaların önemli bir kısmının tanı anında lokal tedavilere uygun olmaması nedeniyle sağ kalımı daha kısadır. Sistemik tedavi alan hastaların bir kısmı tümör progresyonundan, bir kısmı ise ilaç toksisitesinden dolayı ölmektedir. Daha az toksisiteye sahip olduğu bilinen haftalık K-P tedavisinin, benzer hasta grubunda üç haftalık tedaviye kıyasla daha iyi PFS sağladığını gösterdik. Bu nedenle ileri evre KHDAK hastalarında haftalık K-P tedavisinin ilk seçenek olarak kullanılabileceğini ileri sürüyoruz. Bu iki tedavi protokolünü toksisite ve etkinlik açısından karşılaştıracak prospektif çalışmalara ihtiyaç vardır.