Neoadjuvan Tedavi Alan Meme Kanserli Hastalarda Yeni Bir Enflamatuvar Belirteç Olan Serum Kalprotektin Düzeyinin Tedaviye Yanıtta Prediktif Değeri

Ece BAYDAR; Aliye ÇELİKKOL; Sibel ÖZKAN GÜRDAL; Selçuk ŞEBER

doi:10.4274/nkmj.galenos.2023.61587

ÖZET

Amaç:

Enflamasyon ile kanser arasındaki yakın ilişki vardır. Kalprotektin enflamasyon sırasında salınan bir proteindir. Bu çalışma ile neoadjuvan tedavi alan meme kanserli hastalarda kalprotektin seviyesi ile meme kanseri ilişkisi ve tedavi yanıtı için kalprotektinin prediktif rolünün araştırılması amaçlanmıştır.

Sonuç:

Hasta ve kontrol grubunun serum kalprotektin düzeyleri arasında anlamlı fark saptanmadı fakat kalprotektin seviyesi Ki67 düzeyi ile ilişkili bulundu. Bu önemli ilişkisine rağmen kalprotektin ile kemoterapi yanıtı arasında ilişki yoktu. Daha büyük örneklem sayıları ile yapılacak çalışmalar anlamlı bir fark oluşturabilir.

Bulgular:

Çalışmaya 89 hasta (69 kanser, 20 kontrol) dahil edildi. Meme kanseri hastalarının median yaşı 48 [minimum (min): 24-maksimum (maks): 73], kontrol grubunda 44,5 (min: 19-maks: 68) olarak saptandı ve iki grubun yaşları benzerdi (p=0,599). Meme kanseri hastalarında kalprotektin düzeylerinin ortalaması 28,63±30,5, median 16,5 (min: 6,7-maks: 160,7) saptandı. Kontrol grubunda ortalama 16,09±6,1 (min: 8,7-maks: 27,4) olarak görüldü ve 2 grup arasında istatistiksel fark yoktu (p=0,072). Ki67 sınıflarına göre kalprotektin değerleri açısından istatistiksel olarak anlamlı farklılık tespit edildi (Z=-20,043; p=0,041). Ki67 sınıfı >20 olanların kalprotektin değerleri, ≤20 olanlara göre istatistiksel olarak anlamlı düzeyde daha yüksekti. Kemoterapi tam yanıtını ön görebilecek parametreler lojistik regresyon analizi ile değerlendirildi. Kalprotektin düzeyi ile tam yanıt arasında ilişki yoktu. Yaş artışı ile tam yanıt arasında pozitif bir ilişki vardı.

Gereç ve Yöntem:

Prospektif bir araştırma olarak dizayn edilen çalışmamızda 69 meme kanseri tanılı hasta ile hasta grubu ve 20 hasta ile kontrol grubu oluşturuldu. Örneklemin tamamından alınan kan tetkiklerinden kalprotektin çalışıldı. Hasta verileri elektronik kayıt sisteminden elde edildi. Çalışmamızda istatistiksel değerlendirmeler IBM Statistical Package for the Social Sciences Statistics 24 adlı paket program kullanılarak yapıldı.

Anahtar Kelimeler:

Meme kanseri, serum kalprotektin, enflamasyon, tam yanıt

GEREÇ VE YÖNTEM

Tıpta uzmanlık tezi olması üzere planlanan bu çalışmada nicel araştırma modellerinden tarama modeli, tarama modellerinin alt türlerinden de ilişkisel tarama modeli kullanılmıştır.

Olguların Seçimi ve Tanımlanması

Çalışmamıza 15.03.2019 ile 19.10.2020 tarihleri arasında Tekirdağ Namık Kemal Üniversitesi Hastanesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı ile Genel Cerrahi Anabilim Dalı Meme Polikliniği Birimi’nde başvurusu bulunan 89 hasta dahil edilmiştir. Bu hastalardan ilgili polikliniğe başvurusu sonucu meme kanseri tanısı alan ve hastanemiz multidisipliner konseyinde neoadjuvan tedavi alması planlanan 69 meme kanseri tanılı hasta ile çalışmamızın “hasta kolu” oluşturulurken yine aynı polikliniklere meme kanseri şüphesi ile başvurusu bulunan fakat malign patoloji saptanmayan 20 hasta ile de çalışmamızın “kontrol kolu” oluşturulmuştur. On sekiz yaşından büyük ve çalışma özelinde hazırlanmış çalışmaya katılıma dair onam formunu kabul eden kişiler dahil edilmiştir. Gebe, gönüllü onam formunu imzalamayan, ek malignitesi bulunan, numune alımı ve değerlendirme sırasında enfeksiyon tanısı veya bulgusu bulunan, hematolojik veya romatolojik rahatsızlığı olan kişiler çalışma dışı bırakılmıştır. Hasta verileri hastane arşivinden ve hastane elektronik kayıt sisteminden elde edilmiştir.

Kalprotektin Ölçümü

Hastaların çalışmaya dahil edilmesi kararı verildikten ve yazılı ve sözlü onamları alındıktan sonra hastanın rutin kan tetkiklerinin yanında kalprotektin düzeylerinin çalışılabilmesi için 5 mL venöz kan örneği alındı. Bu tüpler 2000 G’de 20 dakika ve oda sıcaklığında santrifüj edildi. Santrifüjden sonra tüpteki ayırıcı jelinde bölümüne yardımcı olduğu şekilde süpernatan kısım iki mikrotüpe alikotlanarak alındı. Mikrotüplere alınmış olan bu serum örnekleri etiketlenerek toplu analiz zamanına kadar saklanmak üzere -20 °C’de depolandı. Örneklerden serum kalprotektin düzeyi analizi ticari olarak üretilen ve enzime bağlı immünosorbent analizi metodu temeline dayanan kit ile yapılmıştır (Bioassay Technology Laboratory, Cat. No: E4010Hu). Çalışılan kan örneklerinin dahil olduğu grupların bilgisi açısından deneyleri yapan kişinin kör olması sağlanmıştır. Tüm örnekler toplandıktan sonra aynı kit ile beraber analizleri yapılmıştır. Değerlendirme alınan ticari kitin belirtmiş olduğu tüm yönergeler ve deney süreçleri takip edilerek yapılmıştır.

İstatistiksel Analiz

Çalışmamızda istatistiksel değerlendirmeler Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) (IBM SPSS Statistics 24) adlı paket program kullanılarak yapılmıştır. Kategorik ölçümler sayı ve yüzde olarak, sürekli ölçümler ise median ve standart sapma olarak özetlendi. İki nitel klinik değişken arasındaki karşılaştırma “Mann-Whitney U”, “independent sample-t testi” ve “Kruskal-Wallis H” ile analiz edildi. İki nitel değişkenin birbiriyle ilişkilerinin incelenmesinde beklenen değer düzeylerine göre “Fisher’s exact” ve “Pearson-c²” çapraz tabloları kullanılmıştır. Kalprotektin seviyesinin tedavi yanıtı ilişkisi ROC eğrisi ve ROC-AUC analizi ile değerlendirildi. Kemoterapi yanıtı için prediktif faktör analizlerinde lojistik regresyon modeli kullanıldı.

BULGULAR

Meme kanseri hastalarında kalprotektin düzeylerinin ortalaması 28,63±30,5, medyan 16,5 (min: 6,7-maks: 160,7) saptandı. Kontrol grubunda ortalama 16,09±6,1 (min: 8,7-maks: 27,4) olarak görüldü ve 2 grup arasında istatistiksel fark yoktu (p=0,072). Ki67 sınıflarına göre kalprotektin değerleri açısından istatistiksel olarak anlamlı farklılık tespit edilmiştir (Z=-20,043; p=0,041). Ki67 sınıfı >20 olanların kalprotektin değerleri, ≤20 olanlara göre istatistiksel olarak anlamlı düzeyde daha yüksektir.

Tam yanıtı ön gören kalprotektin seviyesi ROC-curve ile analiz edildiğinde, tanısal olarak tam yanıtı ön görmüyordu (p=0,587, AUC: 0,453) (Şekil 1).

Kemoterapi tam yanıtını ön görebilecek parametreler lojistik regresyon analizi ile değerlendirildi. Kalprotektin düzeyi ile tam yanıt arasında ilişki yoktu [Odds oranı (OR): 1,049 %95 güven aralığı (GA): 0,982-1,120, p=0,153). Yaş artması ile tam yanıt arasında pozitif bir ilişki vardı (OR: 1,092 %95 GA: 1,022-1,168, p=0,010). Östrojen negatif (OR: 0,284 %95 GA: 0,082-0,984, p=0,047) ve progresteron negatif (OR: 0,238 %95 GA: 0,067-0,841, p=0,026) daha fazla tam yanıt görülmekteydi (Tablo 2).

SONUÇ

Sonuç olarak kalprotektin düzeyi, normal popülasyon ile meme kanseri hastaları arasında anlamlı farklılık göstermedi, kalprotektin ile kemoterapi yanıtı arasında ilişki yoktu. İleriki çalışmalarda daha çok hasta sayısı ve daha homojen hasta popülasyonu ile kalprotektin ile meme kanseri tedavi yanıtı arasındaki ilişkinin araştırılması gerekmektedir.

Etik

Etik Kurul Onayı: Çalışma için Tekirdağ Namık Kemal Üniversitesi Etik Kurulu’ndan onay alınmıştır (protokol no: 2019.206.11.03, tarih: 26.11.2019).

Hasta Onayı: Çalışmamıza dahil edilen tüm hastalardan bilgilendirilmiş onam formu alınmıştır.

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.

Yazarlık Katkıları

Cerrahi ve Medikal Uygulama: E.B., S.Ö.G., Konsept: E.B., S.Ş., Dizayn: E.B., Veri Toplama veya İşleme: E.B., A.Ç., S.Ö.G., Analiz veya Yorumlama: E.B., A.Ç., Literatür Arama: E.B., S.Ş., Yazan: E.B.

Çıkar Çatışması: Yazarlar bu makale ile ilgili olarak herhangi bir çıkar çatışması bildirmemiştir.

Finansal Destek: Çalışmamız için hiçbir kurum ya da kişiden finansal destek alınmamıştır.

Kaynaklar

Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018;68:394-424.

Masood S. Neoadjuvant chemotherapy in breast cancers. Womens Health (Lond). 2016;12:480-91.

Kaufmann M, von Minckwitz G, Bear HD, Buzdar A, McGale P, Bonnefoi H, et al. Recommendations from an international expert panel on the use of neoadjuvant (primary) systemic treatment of operable breast cancer: new perspectives 2006. Ann Oncol. 2007;18:1927-34.

Kim MM, Allen P, Gonzalez-Angulo AM, Woodward WA, Meric-Bernstam F, Buzdar AU, et al. Pathologic complete response to neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab predicts for improved survival in women with HER2-overexpressing breast cancer. Ann Oncol. 2013;24:1999-2004.

Koy M, Hambruch N, Hussen J, Pfarrer C, Seyfert HM, Schuberth HJ. Recombinant bovine S100A8 and A9 enhance IL-1b secretion of interferon-gamma primed monocytes. Vet Immunol Immunopathol. 2013;155:162-70.

Shabani F, Farasat A, Mahdavi M, Gheibi N. Calprotectin (S100A8/S100A9): a key protein between inflammation and cancer. Inflamm Res. 2018;67:801-12.

Nakatani Y, Yamazaki M, Chazin WJ, Yui S. Regulation of S100A8/A9 (calprotectin) binding to tumor cells by zinc ion and its implication for apoptosis-inducing activity. Mediators Inflamm. 2005;2005:280-92.

Khorrami S, Tavakoli M, Safari E. Clinical Value of Serum S100A8/A9 and CA15-3 in the Diagnosis of Breast Cancer. Iran J Pathol. 2019;14:104-12.

Gunaldi M, Okuturlar Y, Gedikbasi A, Akarsu C, Karabulut M, Kural A. Diagnostic importance of S100A9 and S100A12 in breast cancer. Biomed Pharmacother. 2015;76:52-6.

Zaki AM, Amer MA, Mohamed NMA, Abdelkhalik MAE-s. Evaluation of Serum Level of Calprotectin in Patients with Psoriasis and Its Relation to The Clinical Severity of The Disease. The Egyptian Journal of Hospital Medicine. 2019;76:3919-23.

Shaik AN, Kiavash K, Stark K, Boerner JL, Ruterbusch JJ, Deirawan H, et al. Inflammation markers on benign breast biopsy are associated with risk of invasive breast cancer in African American women. Breast Cancer Res Treat. 2021;185:831-9.

Oosterwijk MM, Bakker SJL, Nilsen T, Navis G, Laverman GD. Determinants of Increased Serum Calprotectin in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. Int J Mol Sci. 2020;21:8075.

Aman NA, Doukoure B, Koffi KD, Koui BS, Traore ZC, Kouyate M, et al. Immunohistochemical Evaluation of Ki-67 and Comparison with Clinicopathologic Factors in Breast Carcinomas. Asian Pac J Cancer Prev. 2019;20:73-9.

Iriagac Y, Cavdar E, Karaboyun K, Tacar SY, Taskaynatan H, Avci O, et al. A new predictive marker for predicting response after neoadjuvant chemotherapy in hormone receptor positive/HER2-negative patients: a logarithmic model. JBUON. 2021;26:2274-81.

Yerushalmi R, Woods R, Ravdin PM, Hayes MM, Gelmon KA. Ki67 in breast cancer: prognostic and predictive potential. Lancet Oncol. 2010;11:174-83.

Cavdar E, Iriagac Y, Karaboyun K, Avci O, Oznur M, Seber ES. Prognostic Role of Lymphovascular Invasion and Perineural Invasion in Breast Cancer Treated with Neoadjuvant Chemotherapy. UHOD. 2022;32:141-9.

Soliman NA, Yussif SM. Ki-67 as a prognostic marker according to breast cancer molecular subtype. Cancer Biol Med. 2016;13:496-504.

Cardoso F, Kyriakides S, Ohno S, Penault-Llorca F, Poortmans P, Rubio IT, et al. Early breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2019;30:1194-220.

Chou HH, Kuo WL, Yu CC, Tsai HP, Shen SC, Chu CH, et al. Impact of age on pathological complete response and locoregional recurrence in locally advanced breast cancer after neoadjuvant chemotherapy. Biomed J. 2019;42:66-74.

Verdial FC, Mamtani A, Pawloski KR, Sevilimedu V, D’Alfonso TM, Zhang H, et al. The Effect of Age on Outcomes After Neoadjuvant Chemotherapy for Breast Cancer. Ann Surg Oncol. 2022;29:3810-9.