ÖZET

“Uygunsuz tiroid stimüle edici hormon (TSH)” terimi, klinik bulgularla ve serbest T3/T4 düzeyleriyle uyumlu olmayan TSH yüksekliğini ifade eder. TSH üreten hipofiz tümörleri, tiroid hormon direnci, makro-TSH ve antikor interferansı gibi çeşitli durumlar buna neden olabilir. Macro-TSH, başta IgG olmak üzere immünoglobulinler ile TSH’ın kompleks oluşturarak kanda uzun süre yüksek olarak ölçülmesi durumudur. Ancak hastalar klinik olarak ötiroiddir; çünkü makro-TSH biyoaktif bir kompleks değildir. Hastaları gereksiz veya yüksek doz levotiroksin tedavisinden korumak için hatalı TSH yüksekliğini dışlamak önemlidir. İlk olgumuzda yardımcı üreme teknikleri tedavisi sırasında subklinik hipotiroidi saptanan ve levotiroksin başlanan bir olguyu sunduk. Diğer olgumuz, opere papiller tiroid kanseri hastasıydı. Her iki olguda da, levotiroksin dozu artırılmış olmasına rağmen, artan serbest T3/T4 seviyelerine yetersiz TSH yanıtı, uygunsuz TSH yüksekliğini akla getirmiştir. Laboratuvar interferansını değerlendirmek için polietilen glikol (PEG) ile çöktürme metodu kullanıldı. PEG sonrası TSH recovery oranları sırasıyla %0,96 ve %21 olup, makro-TSH tanısını desteklemekteydi. Her iki olgumuzda da, yüksek levotiroksin dozunun neden olabileceği tirotoksikozun önlenmesinde makro-TSH’nin saptanması önem arz etmekteydi. Ayrıca, ilk olguda infertiliteye yönelik tedavide gecikmenin önüne geçilmiş oldu.

GİRİŞ

Uygunsuz tiroid stimüle edici hormon (TSH) terimi, klinik bulgular ve serbest T3 (fT3) ve serbest T4 (fT4) düzeyleri ile uyumlu olmayan TSH yüksekliğini tanımlar^1-3. TSH üreten hipofiz adenomları (TSHoma), tiroid hormon reseptör direnci (RTH), makro-TSH ve endojen antikorların etkileşimi bu duruma neden olabilir⁴. Ayırıcı tanıda değerlendirilmesi gereken ilk durum klinik bulguların varlığıdır. Tirotoksikoz semptom ve bulgularının varlığında öncelikle TSHoma ve RTH düşünülmelidir. Ancak RTH’de mutasyon alt tipine bağlı olarak hipotiroidi ile de karşımıza çıkabilir. Bazen RTH’li hastalarda her iki durumun semptomları birlikte görülebilir. Ayrıca TSHoma ve RTH ayırıcı tanısında hipofiz manyetik rezonans görüntüleme (MRG), TR-β mutasyon analizi, TSH alfa alt ünite düzeyi, tirotropin salgılatıcı hormon (TRH) stimülasyon testi ve t3 supresyon testi ileri tetkik olarak yapılmaktadır^5,6.

Hipotiroidi semptomlarının yokluğunda, makro-TSH ve endojen antikorların interferansı gibi yalancı TSH yüksekliği yapabilecek durumlar daha nadir nedenler olarak düşünülmelidir. Endojen antikorların interferansı kavramı, bir hastanın numunesinde tahlil antikorlarına bağlanarak yanlış sonuçlara neden olan antikorlar bulunduğundan şüphelenildiğinde kullanılır⁷. İmmünoassaylerde interferansa neden olan üç tür endojen antikor vardır: Otoantikorlar, heterofilik antikor ve antianimal antikor⁸. Makro-TSH, çoğunlukla immünoglobulin G (IgG) olmak üzere anti-TSH antikorları ile kompleks oluşturan büyük miktarda monomerik TSH’den kaynaklanır^9,10. Makro-TSH en az 150 kDa’dır ve muhtemelen dolaşımda birikerek TSH seviyelerinin yanlışlıkla arttığını gösteren ölçümlere neden olur^9,11,12. Bu molekül biyoaktif değil immünoreaktiftir. Tiroid hastalıklarının doğru teşhisini, uygun tedaviyi ve levotiroksinin aşırı tedavisinin olumsuz etkilerinin önlenmesini sağlamak için laboratuvar interferanslarının belirlenmesi çok önemlidir.

Bu makalede, tedavi planlamaları ve takipleri için TSH düzeyi çok önemli olan iki olguyu sunuyoruz. İlk olgu, tedavisi gören bir kadın hastayı içerirken, ikinci olgu cerrahi sonrasında TSH supresyon tedavisi alması gereken papiller tiroid kanserli bir hastadır.

OLGU SUNUMLARI

Olgu 1

Otuz iki yaşında kadın hasta IVF tedavisi sırasında yapılan testlerde TSH: 25 µIU/mL (referans aralığı: 0,27-4,20), fT4: 1,3 ng/dL (referans aralığı: 0,93-1,7) fT3: 2,6 pg/mL (referans aralığı: 2,0-4,4) saptanması üzerine kliniğimize sevk edildi. Tiroid fonksiyon bozukluğuna dair herhangi bir belirti veya semptom ve kişisel veya ailesel tiroid veya otoimmün bozukluk öyküsü yoktu. Hastanın kontrol muayenesinde TSH: 14,8 µIU/mL, fT4: 1,41 ng/dL ve fT3: 2,8 pg/mL olarak saptandı. Anti-tiroglobulin ve anti-tiroid peroksidaz negatif bulundu. Tiroid ultrasonografi paterni normaldi. Hastanın gebelik planı vardı. Levotiroksin 1,25 mcg/kg dozunda başlandı. Altı hafta sonra TSH: 11,1 µIU/mL, fT4: 1,56 ng/dL ve fT3: 3,21 pg/mL olarak saptandı. Hastanın levotiroksin dozu 1,6 mcg/kg olarak ayarlandı. Bir ay sonraki kontrol muayenesinde TSH: 10,2 µIU/mL, fT4: 1,68 ng/dL ve fT3: 3,70 pg/mL olarak saptandı. Levotiroksin dozu artırılmasına rağmen fT3 ve fT4 düzeylerindeki artışa yeterli TSH yanıtı elde edilemedi. Hastanın ilaç uyumu vardı. Levotiroksin ile etkileşime girecek herhangi bir ilaç kullanımı olmamıştır. Malabsorpsiyonu düşündürecek herhangi bir laboratuvar veya klinik bulgu yoktu. Romatoid faktör negatifti. Tanıdan beri klinik olarak ötiroid olan hastanın ayırıcı tanısında laboratuvar interferansını dışlamak ve monomerik TSH taraması için polietilen glikol (PEG) çöktürme testi uygulandı. PEG sonrası TSH recovery %0,96 idi (Tablo 1).

Olgu 2

Otuz bir yaşında erkek hasta total tiroidektomi operasyonu sonrası takip için kliniğimize sevk edildi. Patoloji sonucu kapsüllü foliküler varyant papiller tiroid karsinomu (pT1bNx Mx) olarak raporlandı. Ameliyat sonrası laboratuvar değerlendirme sonuçları aşağıdaki gibiydi: TSH: 30,8 µIU/mL, fT4: 0,05 ng/dL ve fT3: 1,32 pg/mL. Levotiroksin tedavisine 1,6 mcg/kg/gün dozunda başlandı. Altı hafta sonraki takip değerlendirmesinde TSH: 27,5 µIU/mL, fT4: 1,32 ng/dL ve fT3: 2,1 pg/mL olarak tespit edildi. Bu nedenle levotiroksin dozu 1,9 mcg/kg/güne yükseltildi. Bir ay sonra TSH: 15,0 µIU/mL fT4: 1,34 ng/dL, fT3: 2,2 pg/mL olarak tespit edildi. TSH düzeyindeki supresyonun fT4/T3 düzeylerindeki artışla yeterli korelasyon göstermemesi nedeniyle hastanın ayırıcı tanısında makro-TSH düşünüldü. Hasta daha önce diğer olası nedenler açısından değerlendirildi. Hastanın ilaç uyumu vardı. Malabsorbsiyonu düşündürecek herhangi bir klinik veya laboratuvar bulgusu yoktu. Romatoid faktör negatifti. Hastaya PEG çöktürme testi yapıldı (Tablo 1). PEG sonrası TSH recovery oranı %21 idi.

PEG sonrası recovery oranları her iki hastada da makro-TSH olduğunu gösterdi. PEG ile çöktürme sonrası monomerik TSH seviyeleri normal olduğu için, TSHoma ve RTH gibi olası tanılar ekarte edildi. Sonuç olarak, hipofiz MRG, TR-β mutasyon analizi, TSH alfa alt ünite seviyesi değerlendirmesi, TRH stimülasyon testi ve t3 supresyon testleri gibi ileri testlerin yapılmasına gerek kalmadı. Ayrıca, endojen antikorlar hastalarımızda test interferansı olarak yalancı yüksek TSH sonuçlarına neden olmuş olabilir ve PEG çöktürme de bu antikorları çökeltmiş olabilir. Her durumda, PEG sonrası saptanan monomerik TSH klinik yaklaşımımızı belirlemektedir. İlk olguda, hastamızın monomerik TSH seviyesi IVF’ye girmeden önce hedef değerdeydi (TSH <2,5), bu nedenle mevcut levotiroksin tedavi dozuna devam edildi. İkinci olguda ise levotiroksin supresyon dozu fT4’ü 1/3 üst sınırında olacak şekilde ayarlandı ve hastanın takibi sırasında herhangi bir nüks gözlenmedi.

PEG Çöktürme

Hastaların serum örnekleri eşit hacimlerde %25’lik PEG 6000 (Sigma, damıtılmış suda çözülmüş) çözeltisi ve eşit hacimlerde damıtılmış su (kontrol olarak) ile karıştırıldı. Karışımlar 10000 g’de 5 dakika santrifüj edildi ve süpernatantlar TSH analizi için toplandı. TSH seviyeleri Roche E801 analizöründe orijinal kitleri kullanılarak elektrokemilüminesans immünoassay (ECLIA) yöntemi ile ölçüldü ve sonuçlar iki ile çarpılarak (dilüsyon faktörü) verildi. Recovery (%) oranları aşağıdaki formül kullanılarak hesaplandı: Recovery %=(PEG ilavesinden sonra ölçülen TSH değeri/distile su ilavesinden sonra ölçülen TSH değeri)×100. Kırktan düşük bir recovery oranı, immünoglobulinler gibi yüksek moleküler ağırlıklı proteinleri düşündürmektedir⁴. Literatürdeki olgu raporlarında, PEG çöktürme sonra TSH recovery %25’ten az olmuştur¹⁰. Sadece iki olguda geri kazanımlar %50 civarındadır^13,14. Sakai ve ark.’na⁴ göre, %40’tan düşük bir recovery oranı, immünoglobulin gibi yüksek moleküler ağırlıklı proteinleri düşündürmektedir. Olgularımızı değerlendirmek için bu çalışmanın yöntemini ve kesim değerlerini temel aldık.

Diğer Laboratuvar Testleri

Serum TSH, fT4, fT3, anti-tiroid peroksidaz testleri de Roche E801 analizöründe ECLIA yöntemi ile orijinal kitleri kullanılarak ölçüldü. Anti-tiroglobulin Siemens Immulite 2000 Xpi cihazında kemilüminesan immünometrik yöntemle orijinal kiti kullanılarak ölçüldü. Romatoid faktör düzeyleri Roche C702 kimya analizörü ile orijinal kitleri kullanılarak değerlendirildi.

TARTIŞMA

Serum TSH seviyelerinin ölçümü, tiroid fonksiyon değerlendirme algoritmasında ilk adım testidir. TSH seviyelerinde bir artış varsa, bir sonraki adım fT4/fT3 seviyelerini kontrol etmek olmalıdır. Subklinik hipotiroidizm, normal serum fT4/fT3 seviyeleri ve yüksek serum TSH seviyeleri ile karakterizedir. Ayrıca, yüksek serum TSH konsantrasyonunun subklinik hipotiroidi tanımına tam olarak uymadığı çeşitli durumlar vardır. Bunlar arasında TSHoma, RTH ve zaman zaman TSH reseptörünün mutasyonları, tahlillerdeki değişkenlik, tiroid dışı hastalıktan iyileşme aşaması yer alır⁵.

TSHoma veya RTH hastalarında TSH yüksekliği genellikle yüksek serum fT4 ve/veya fT3 konsantrasyonları ile ilişkilidir. Bu olgunun teşhisi nispeten kolaydır, ancak bazen fT4/T3 seviyeleri normal olabilir. Tirotoksikoz kliniği TSHoma’nın yaygın bir semptomudur. Ayrıca, RTH’deki mutasyonun alt tipine bağlı olarak hipertiroidizm veya hipotiroidizm semptom ve bulguları görülebilir. Tanılarımızı doğrulamak için, uygunsuz TSH yükselmesine yol açabilecek tahlil değişkenliğini önlemek amacıyla laboratuvar testleri yapıldı. Her iki olguda da PEG çöktürme sonrasında normal monomerik TSH seviyeleri bulundu, bu da TSHoma ve RTH tanılarını dışladı. Sonuç olarak, hipofiz görüntüleme, genetik mutasyon analizi, TSH alfa alt ünite seviyesi, TRH stimülasyon testi ve t3 supresyon testi gibi ileri testlere gerek duyulmadı.

Endojen antikorlar (otoantikorlar, heterofilik antikor ve hayvan/insan anti-fare antikorları), romatoid faktör ve makro-TSH ile etkileşim ayırıcı tanıda akılda tutulmalıdır¹⁵. TSH, böbrek tarafından kolayca filtre edilen 28 kDa’lık küçük bir biyoaktif hormondur, makro-TSH ise en az 150 kDa’lık büyük bir moleküldür ve muhtemelen dolaşımda birikerek TSH seviyelerinin yanlışlıkla arttığını gösteren ölçümlere neden olur^9,11,12. Makro-TSH’nin önde gelen nedeni olarak IgG’nin TSH’ye bağlanması bildirilmiştir^12,16. Makro-TSH biyoaktif değil immünoreaktiftir. Makro-TSH’nin etiyolojisi bilinmemektedir.

Makroprolaktinemi taraması için kullanılan PEG çöktürme yöntemi makro-TSH saptamasına da uyarlanmıştır⁹. Tipik olarak elde edilen recovery yüzdesi ile birden fazla PEG çöktürme prosedürü mevcuttur¹⁶. Makro-TSH ve endojen antikorların PEG ile çöktürülmesiyle monomerik TSH düzeylerine dair veri elde edilebilir. TSH recovery düşükse, makro-TSH ve endojen antikorların interferansları akılda tutulmalıdır.

Makro-TSH prevalansı henüz tam olarak bilinmemekle birlikte nadir bir durum olarak kabul edilmektedir. Hattori ve ark.⁹ yüksek TSH konsantrasyonları olan 681 hastayı değerlendirmiş; 681 serum örneğinden 11’inde (%1,61) makro-TSH tespit etmişlerdir. Ismail ve ark.¹⁷ çalışmalarında, 5.310 hastanın 6’sında endojen antikorlarla interferans nedeniyle yüksek TSH seviyeleri olduğunu bulmuşlardır. Bu 6 olgunun bazılarında makro-TSH nedeniyle yalancı TSH yüksekliği meydana gelmiş olabilir.

Olgularımızdan biri, literatürde IVF tedavisi sırasında tanı konulan ilk makro-TSH olgusudur. Subklinik hipotiroidi laboratuvar bulguları olan ve IVF planlanan kadınlar için levotiroksin replasmanı ile TSH<2,5 mU/L konsantrasyonuna ulaşılması önerilmektedir¹⁸. Ancak Makro-TSH varlığında hastalar gereksiz yere levotiroksin tedavisi alabilirler. Bu nedenle, özellikle klinik ve laboratuvar uyumsuzluk durumlarında makro-TSH tanısının konulması, IVF’nin geciktirilmemesi ve gebelik sırasında aşırı levotiroksin tedavisinin neden olduğu eksojen tirotoksikozdan anne ve fetüsün korunması açısından önemli olacaktır. Hattori ve ark.¹⁹, gereksiz tedaviden kaçınmak için subklinik hipotiroidi hastalarında levotiroksin replasman tedavisi verilmeden önce makro-TSH’nin dışlanması gerektiğini öne sürmüşlerdir. Ancak her olguyu rutin olarak doğrulamak zordur. Ayrıca maliyet etkin de değildir. Bu nedenle, ayırıcı tanıda akılda tutulması ve seçilmiş olgularda makro-TSH için ileri inceleme yapılması makul görünmektedir. Bizim olgumuzda ileri incelemeyi başlatan ipuçları, uygun levotiroksin tedavisine rağmen TSH düzeylerinin sürekli yüksek olması ve fT4 düzeyinin referans aralığın üst sınırına yakın olmasıydı. Ayrıca, malabsorpsiyon, ilaç uyumsuzluğu ve diğer ilaçlarla etkileşimlerin tümü ekarte edildi ve tanı anından itibaren hipotiroidizmin hiçbir klinik belirtisi yoktu. Literatürde IVF tedavisi sırasında makro-TSH varlığında tedavi takibi için bir kılavuz bulunmamakla birlikte, gebelik planlayan bireylerin TSH düzeylerine güvenilemeyeceğinden, IVF öncesi tedavi hedefi olarak fT4 düzeylerinin 1/3 üst sınırda belirlenmesi makul bir yaklaşım olabilir.

Tiroid kanseri ve nodüler guatrı olan iki olgu sunumu dışında makro-TSH’li tiroidektomize hastalar hakkında veri bulunmamaktadır. Düşük riskli papiller tiroid karsinomu öyküsü olan bir kadın hastada makro-TSH mevcuttu²⁰. İkinci olgumuz, papiller tiroid kanseri ameliyatından sonra yetersiz TSH supresyonu nedeniyle tanı konulan ve literatürde bildirilen ikinci makro-TSH olgusudur.

TSH supresyonu ile takip edilen opere papiller tiroid kanseri olgularında, ötiroidizme ulaşmak için beklenenden daha yüksek bir levotiroksin dozu gerekiyorsa makro-TSH düşünülmelidir. Bu hastalarda levotiroksin doz ayarlamasına ilişkin kesin veriler bulunmamaktadır. Vücut ağırlığına göre ayarlanmış levotiroksin dozu TSH baskılama tedavisinde ana faktördür. Bu gibi durumlarda levotiroksin replasman dozu, fT4 1/3 üst sınırında tutulacak şekilde belirlenebilir. Böylece hastalar eksojen hipertiroksinemiden korunmuş olur. Erişkinlerde bazı hastalarda makro-TSH kaybolup serum TSH düzeyi normale dönerken, bazı hastalarda makro-TSH 4 yıla kadar devam edebilir¹⁰. Makro-TSH’nin böbreklerden temizlenmesinin monomerik TSH’ye göre daha yavaş olduğu düşünüldüğünde, hastaların uzun süreli takibi gereklidir. TSH baskılanması ile gereksiz eksojen hipertiroksinemiden kaçınma arasındaki dengeyi değerlendirmek için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

SONUÇ

Sonuç olarak, gebelik planlayan ve subklinik hipotiroidisi olan, klinik olarak ötiroid¹⁸ hastalarda ve hedeflenen TSH baskılanmasını sağlamak için beklenenden daha yüksek levotiroksin dozuna ihtiyaç duyan opere tiroid kanserli hastalarda yalancı TSH yüksekliği akılda tutulmalıdır.