Primer Glomerülonefritli Hastalarda Demografik, Klinik Özellikler, Sağkalımı Etkileyen Özellikler: Tek Tersiyer Merkez Deneyimi

Nail PAKSOY; Sinan TRABULUS; Nurhan SEYAHİ; Mehmet Rıza ALTIPARMAK

doi:10.4274/nkmj.galenos.2023.06078

ÖZET

Amaç:

Primer glomerülonefritler (GN), birçok farklı alt tipi olan ve önemli bir sağlık sorunu olan nadir bir hastalıktır. Primer GN’si (PGN) olan hastalar genellikle tam bir iyileşme elde edemezler. Tipik olarak immünosüpresif tedavi gerektirir ve sıklıkla son dönem böbrek yetmezliğine (SDBY) ilerleyen hastalığa bağlı ciddi komorbiditeler oluşabilir. Bu çalışma, PGN hastalarının epidemiyolojik, klinikodemografik özelliklerini ve uzun dönem sonuçlarını araştırmayı amaçladı.

Sonuç:

PGN’nin etiyolojisinin net olarak tanımlanması ve SDBY’ye yol açan faktörlerin belirlenmesi morbidite ve mortaliteyi azaltabilir.

Bulgular:

Çalışmaya dahil edilen 485 hastanın 265’i erkek (%55) ve 220’si kadındı (%45). Ortanca tanı yaşı 38,5 yıl idi (aralık; 18-77 yıl). En sık biyopsi endikasyonu nefrotik sendromdu (%53,2). En sık histopatolojik tanılar sırasıyla IgA nefriti (%33,2), fokal segmental GN (%31,1) ve membranöz GN (%19,6) idi. Erkek cinsiyet (p=0,01), tanı anında sistemik hipertansiyon (p=0,01), nefrotik düzeyde proteinüri (p=0,001) ve histolojik olarak kresentik GN (p=0,001) varlığı renal sağkalımı olumsuz etkileyen faktörlerdi. Tanı sonrası ortalama takip süresi 59,1±48,5 aydı. Ortanca genel sağkalım 153 (aralık; 1-197) aydı. SDBY olan hastalarda sağkalım, SDBY olmayanlara göre anlamlı olarak daha düşüktü (p=0,003). Klinik takipte 48 hasta (%9,9) öldü ve 94 hasta (%19,3) SDBY’ye ilerledi.

Gereç ve Yöntem:

Bu çalışmada Ocak 2000-Haziran 2016 tarihleri arasında üniversite hastanemiz nefroloji bölümünde takip ve tedavi edilen PGN’li hastaların demografik özellikleri ve şikayetleri ile fizik muayene ve laboratuvar bulguları retrospektif olarak değerlendirildi.

Anahtar Kelimeler:

Primer glomerülonefrit, renal sağkalım, hasta sağkalımı, immünosüpresif tedavi, son dönem böbrek hastalığı

GEREÇ VE YÖNTEM

Ocak 2000-Haziran 2016 tarihleri arasında nefroloji bölümünde tedavi ve takip edilen PGN hastalarının dosyaları aynı araştırmacı tarafından retrospektif olarak incelendi. Bu çalışmaya sadece 18 yaş ve üstü hastalar dahil edildi. Sekonder GN’ye sahip veya yetersiz verileri olan hastalar bu çalışmanın dışında tutuldu. MCD, MN, FSGS, MPGN, IgA-N ve CGN PGN olarak kabul edildi.

Hasta dosyalarından yaş, cinsiyet, tanı yaşı ve sigara içme durumu kaydedildi. Ayrıca herhangi bir ilaç kullanımı ve sistemik hastalıkların (örneğin; diabetes mellitus, sistemik vaskülit, SLE ve amiloidoz) yanı sıra bacaklarda şişlik, makroskopik hematüri, yüksek tansiyon, bel ağrısı, oligüri ve üremi semptomlarının (örneğin; bulantı, kusma, iştahsızlık, yorgunluk) varlığı da kaydedildi.

Sistolik ve diyastolik kan basıncı değerleri hasta dosyalarından kaydedildi. Joint National Committee (JNC 8) kriterlerine göre sistolik kan basıncı >140 mmHg, diyastolik kan basıncı >90 mmHg veya antihipertansif ilaç kullanımı hipertansiyon varlığı olarak kabul edildi. Sistolik kan basıncının 140 mmHg’nin, diyastolik kan basıncının 90 mmHg’nin altında olması durumunda hipertansiyon “kontrol altında” olarak tanımlandı. Oligüri, günlük idrar çıkışının 400 mL/gün’den az olması olarak tanımlandı.

Tahmini GFR (eGFR) formülü olarak Kronik Böbrek Hastalığı Epidemiyoloji İşbirliği denklemi kullanıldı. İdrar sedimentinin mikroskobik inceleme sonuçları kaydedildi. İdrar sedimentinde yüksek büyütmede üç veya daha fazla eritrosit bulunması mikroskobik hematüri olarak kabul edildi. Hastalar masif proteinüri (>3,5 g/gün), ödem, hipoalbuminemi ve hiperlipidemi varsa nefrotik sendrom olarak tanımlandı. Hastalarda sistemik hipertansiyon, oligüri, ödem ve proteinüri ve hematüri varsa nefritik sendrom olarak tanımlandı. Asemptomatik idrar analizi (AUA), nefrotik olmayan proteinüri ve/veya izole mikroskobik hematüri ile tanımlandı. Hızlı ilerleyen GN (RPGN), böbrek fonksiyonlarının saatler-günler içinde hızla bozulması olarak tanımlandı.

Nefritik ve/veya nefrotik sendrom ve/veya böbrek fonksiyonlarında hızlı bozulma (saatler-günler içinde üre/kreatinin yükselmesi ve/veya oligüri) olan hastalara böbrek biyopsisi yapıldı. Tüm böbrek biyopsi örnekleri uzman patolog tarafından ışık mikroskobu ve immünfloresan ile incelendi. Biyopsi numuneleri hematoksilen-eozin, periyodik asit-Schiff, Masson trikrom ve Jones gümüş metenamin boyaları ile boyandı. IgA, IgG, IgM, C3 ve C1q’nun varlığı, immünofloresan mikroskopisi ile değerlendirildi. Biyopsi endikasyonları ve biyopsi sonuçları kaydedildi. Biyopsi sonuçlarının yaş gruplarına göre dağılımı değerlendirildi.

Konservatif tedavi, anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri veya anjiyotensin reseptör blokerleri ile renin-anjiyotensin sistemi blokajı, kan basıncı kontrolü, statin kullanımı, diüretik tedavisi, metabolik sendromun kontrolü ve diyette protein ve tuz kısıtlaması olarak tanımlandı. Varsa immünosüpresif tedaviler (örneğin; steroidler, siklofosfamid, siklosporin, azatiyoprin, mikofenolat mofetil, rituksimab vb.) ve gözlenen yan etkiler (örneğin; böbrek fonksiyon bozukluğu, sistemik enfeksiyonlar, Cushing sendromu, venöz tromboembolizm vb.) kaydedildi.

SDBY, kalıcı renal replasman tedavisi (hemodiyaliz, periton diyalizi, renal transplantasyon) ihtiyacı olarak tanımlandı. Böbrek sağkalımı, SDBY gelişen ve gelişmeyenler için tanımlandı. SDBY olan hastaların klinik ve laboratuvar verileri SDBY gelişmeyen hastalarla karşılaştırıldı.

İstatistiksel Analiz

Verilerin normal dağılıp dağılmadığını analiz etmek için Kolmogorov-Smirnov dağılım testi kullanıldı. Çalışma verilerinin değerlendirilmesinde tanımlayıcı istatistiksel yöntemler (frekans, yüzde, ortalama, standart sapma) kullanıldı. Grup içi karşılaştırmalarda Wilcoxon sign test kullanıldı. Renal sağkalımı etkileyen faktörleri araştırmak için Pearson’s ki-kare testi ve Fisher’s Exact testi uygulandı. Hasta sağkalımı ve takibini etkileyen risk faktörlerini incelemek için Kaplan-Meier analizi kullanıldı. Sonuçlar %95 güven aralığında değerlendirildi ve p<0,05 değerleri anlamlı kabul edildi. Normal dağılan değişkenler yüzde veya ortalama±standart sapma olarak ve normal dağılmayan değişkenler medyan ve çeyrekler arası aralık olarak gösterildi.

BULGULAR

Bu çalışmada PGN’ler nedeniyle tedavi edilen 485 hasta vardı. Hastaların 265’i (%55) erkek, 220’si (%45) kadındı. Demografik ve klinik özellikler Tablo 1’de gösterilmiştir. Medyan tanı yaşı 38,5 idi (aralık; 18-77). PGN’li hastaların ortalama takip süresi 59,1±48,5 aydı.

Şikayetler açısından 299 (%61,6) hastada bacaklarda şişlik, 42 (%8,6) hastada makroskopik hematüri, 91 (%18,7) hastada yüksek tansiyon, 19 (%3,9) hastada bel ağrısı ve 34 (%7) hastada oligüri, mide bulantısı, kusma ve iştahsızlık vardı.

Böbrek biyopsisinin yapıldığı andaki laboratuvar bulguları Tablo 2’de gösterilmiştir. Ortalama sistolik kan basıncı 128,9±16,1 mmHg ve ortalama diyastolik kan basıncı 80,7±10,5 mmHg idi. Böbrek biyopsisi yapılan olgularda ortalama eGFR 91,1±34,8 mL/dk idi.

Renal Biyopsi Bulguları

Bu çalışmada en sık biyopsi endikasyonu nefrotik sendromdu [258 hasta (%53,2)]. Diğer biyopsi endikasyonları 95 (%19,6) hastada nefritik sendrom, 59 (%12,2) hastada nefrotik + nefritik sendrom, 54 (%11,5) hastada AUA ve 19 (%3,9) hastada RPGN idi (Şekil 1). En sık histopatolojik tanı IgA-N (161 hasta / %33,2) idi. Diğer tanılar ise FSGS (151 hasta / %31,1), MGN (95 hasta / %10,9), MPGN (53 hasta / %10,9), CGN (18 hasta / %3,7) ve MCD (7 hasta / %1,4) idi (Şekil 2).

Nefrotik sendromlu hastalarda FSGS (%46,2) ve MGN (%34,9) en sık görülen GN alt tipleriydi, bunu MPGN (%10,1), IgA-N (%6,1) ve MCD (%2,3) izledi. Saf nefritik sendromlu hastalarda en sık görülen GN alt tipi IgA-N (%89,5) idi. Hem nefrotik düzeyde proteinüri hem de nefritik bulguları olan hastalarda IgA-N (%62,7) ve MPGN (%25,4) en sık konulan tanılardı. Asemptomatik idrar tahlili olan hastalarda en sık GN FSGS (%42,6) idi. Böbrek fonksiyonlarında hızlı bozulma olan hastaların %84,2’sinde CGN mevcuttu. Yıl aralıklarına göre (2000-2008 ve 2009-2016) PGN görülme sıklığı Şekil 3’te gösterilmiştir. En sık görülen PGN tipi 40 yaş altı için FSGS (%41) iken, 65 yaş üstü geriatrik hastalarda MGN (%38) idi (Şekil 4). Hastaların 229’una (%49) konservatif tedavi, 233’üne (%51) konservatif tedaviye ek olarak + immünsüpresif tedavi uygulandı. Komplikasyonlar açısından 9 olguda tromboembolik olay gelişti ve 23 olgu sepsis nedeniyle tedavi edildi.

Renal Debi

Renal debi bilinen 459 hastanın doksan dördünde (%20) SDBY gelişti. Bu SDBY hastalarının renal replasman tedavileri arasında hemodiyaliz (64 olgu), periton diyalizi (2 olgu) ve renal transplantasyon (28 olgu) vardı. Renal debi incelendiğinde SDBY gelişimi erkeklerde kadınlara göre anlamlı olarak yüksek bulundu (p=0,011). Ayrıca, RPGN’li hastalarda SDBY gelişimi, RPGN’siz hastalara göre anlamlı olarak daha yüksekti (p=0,001). SDBY gelişimi, tanı anında proteinürisi 3,5 g/gün’den fazla olan hastalarda, proteinürisi 3,5 g/gün’den az olanlara göre anlamlı olarak daha yüksekti (p=0,001). Ayrıca, diyastolik kan basıncı 90 mmHg’nin üzerinde olan hastalarda SDBY gelişimi, diyastolik kan basıncı 90 mmHg’nin altında olanlara göre anlamlı olarak daha yüksekti (p=0,011).

Hasta Sağkalımı

Medyan genel sağkalım 153 (aralık; 1-197) aydı (Şekil 5). Çalışma süresi içinde dahil edilen 470 hastanın 48’i öldü. Bunlardan 16’sı kardiyovasküler hastalıktan, 13’ü sepsisten, 3’ü tromboembolik olaydan ve 3’ü malignite nedeniyle öldü. On üç olguda ölüm nedeni belirlenemedi. Hasta sağkalımı incelendiğinde nefrotik düzeyde proteinüri, yüksek sistolik kan basıncı (>140 mmHg), hematüri ve immünosüpresif tedavi varlığının sağkalımı etkilemediği saptandı.

Tanı anındaki sağkalım ve proteinüri (3,5 g/gün altı ve üstü arasında) (p=0,359), tanı anındaki sistolik kan basıncı (140 mmHg altı ve üstü arasında) (p=0,603), hematüri varlığı (p=0,136) açısından anlamlı farklılık yoktu. SDBY olan hastalarda sağkalım, SDBY olmayanlara göre anlamlı olarak daha düşüktü (p=0,003) (Şekil 6).

SONUÇ

Burada, tek bir üçüncü basamak merkezde büyük örneklem büyüklüğü ile PGN’nin klinik özellikleri ve uzun vadeli sonuçları hakkında gerçek hayattan veriler sunduk. Son 2 dekatta PGN insidansı ve etiyolojisinde farklılıklar vardır. Bu çalışmada, Türkiye’de 2010 öncesi önceki çalışmaların aksine, IgA-N en sık görülen alt tipti (aynı zamanda Asya ve Avrupa’da en yaygın olan). Önceki çalışmalardan farkı, AUA nedeniyle biyopsi sıklığının artması veya glomerülopatiye neden olan sekonder nedenlerin (enfeksiyonların) daha iyi kontrol altına alınması olabilir. Sonuç olarak, bu çalışma erkek cinsiyet, sistemik hipertansiyon, proteinüri ve RPGN’nin böbrek debisini olumsuz etkilediğini ortaya koymuştur.

Teşekkür

Bu makalenin redaksiyonunu yaptığı için Dr. Dilara YOZGATLI’ya teşekkür ederiz.

Etik

Etik Kurul Onayı: Bu retrospektif çalışma, İstanbul Üniversitesi-Cerrahpaşa, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Klinik Araştırmalar Etik Kurulu tarafından onaylandı (no: 313708, tarih: 08.10.2015).

Hasta Onayı: Retrospektif çalışmadır.

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.

Yazarlık Katkıları

Konsept: N.P., S.T., N.S., M.R.A., Dizayn: N.P., S.T., N.S., M.R.A., Veri Toplama veya İşleme: N.P., M.R.A., Analiz veya Yorumlama: N.P., S.T., N.S., M.R.A., Literatür Arama: N.P., M.R.A., Yazan: N.P., M.R.A.

Çıkar Çatışması: Yazarlar bu makale ile ilgili olarak herhangi bir çıkar çatışması bildirmemiştir.

Finansal Destek: Çalışmamız için hiçbir kurum ya da kişiden finansal destek alınmamıştır.

Kaynaklar

Floege J, Amann K. Primary glomerulonephritides. Lancet. 2016;387:2036-48.

McGrogan A, Franssen CF, de Vries CS. The incidence of primary glomerulonephritis worldwide: a systematic review of the literature. Nephrol Dial Transplant. 2011;26:414-30.

Wetmore JB, Guo H, Liu J, Collins AJ, Gilbertson DT. The incidence, prevalence, and outcomes of glomerulonephritis derived from a large retrospective analysis. Kidney Int. 2016;90:853-60.

Woo KT, Chan CM, Lim C, Choo J, Chin YM, Teng EWL, et al. A global evolutionary trend of the frequency of primary glomerulonephritis over the past four decades. Kidney Dis (Basel). 2019;5:247-58.

Neild GH. Primary renal disease in young adults with renal failure. Nephrol Dial Transplant. 2010;25:1025-32.

Barratt J, Feehally J. IgA nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2005;16:2088-97.

Cheungpasitporn W, Nasr SH, Thongprayoon C, Mao MA, Qian Q. Primary IgA nephropathy in elderly patients. Nephrology. 2015;20:419-25.

Glassock RJ. Diagnosis and natural course of membranous nephropathy. Semin Nephrol. 2003;23:324-32.

Polanco N, Gutiérrez E, Covarsí A, Ariza F, Carreño A, Vigil A, et al. Spontaneous remission of nephrotic syndrome in idiopathic membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2010;21:697-704.

Waldman M, Crew RJ, Valeri A, Busch J, Stokes B, Markowitz G, et al. Adult minimal-change disease: clinical characteristics, treatment, and outcomes. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:445-53.

D’Agati VD, Kaskel FJ, Falk RJ. Focal segmental glomerulosclerosis. N Engl J Med. 2011;365:2398-411.

Sethi S, Fervenza FC. Membranoproliferative glomerulonephritis--a new look at an old entity. N Engl J Med. 2012;366:1119-31.

Greenhall GH, Salama AD. What is new in the management of rapidly progressive glomerulonephritis? Clin Kidney J. 2015;8:143-50.

Altiparmak MR, Pamuk ON, Pamuk GE, Mert A, Ataman R, Serdengeçti K. Prevalence of serum antibodies to hepatitis B and C viruses in patients with primary glomerulonephritis. J Nephrol. 2001;14:388-91.

Ozturk S, Sumnu A, Seyahi N, Gullulu M, Sipahioglu M, Artan S, et al. Demographic and clinical characteristics of primary glomerular diseases in Turkey. Int Urol Nephrol. 2014;46:2347-55.

Turkmen A, Sumnu A, Cebeci E, Yazici H, Eren N, Seyahi N, et al. Epidemiological features of primary glomerular disease in Turkey: a multicenter study by the Turkish Society of Nephrology Glomerular Diseases Working Group. BMC Nephrol. 2020;21:481.

Sumnu A, Turkmen K, Cebeci E, Turkmen A, Eren N, Seyahi N, et al. Characteristics of primary glomerular diseases patients with hematuria in Turkey: the data from TSN-GOLD Working Group. Int Urol Nephrol. 2021;53:945-54.

Gesualdo L, Di Palma AM, Morrone LF, Strippoli GF, Schena FP; Italian Immunopathology Group, Italian Society of Nephrology. The Italian experience of the national registry of renal biopsies. Kidney Int. 2004;66:890-4.

Simon P, Ramee MP, Boulahrouz R, Stanescu C, Charasse C, Ang KS, et al. Epidemiologic data of primary glomerular diseases in western France. Kidney Int. 2004;66:905-8.

Rivera F, López-Gómez JM, Pérez-García R; Spsnish Registry of Glomerulonephritis. Frequency of renal pathology in Spain 1994-1999. Nephrol Dial Transplant. 2002;17:1594-602.

Le W, Liang S, Hu Y, Deng K, Bao H, Zeng C, et al. Long-term renal survival and related risk factors in patients with IgA nephropathy: results from a cohort of 1155 cases in a Chinese adult population. Nephrol Dial Transplant. 2012;27:1479-85.

Sugiyama H, Yokoyama H, Sato H, Saito T, Kohda Y, Nishi S, et al. Japan Renal Biopsy Registry: the first nationwide, web-based, and prospective registry system of renal biopsies in Japan. Clin Exp Nephrol. 2011;15:493-503.

Hommos MS, De Vriese AS, Alexander MP, Sethi S, Vaughan L, Zand L, et al. The incidence of primary vs secondary focal segmental glomerulosclerosis: a clinicopathologic study. In Mayo Clin Proc. 2017;92:1772-81.

O’Shaughnessy MM, Hogan SL, Poulton CJ, Falk RJ, Singh HK, Nickeleit V, et al. Temporal and demographic trends in glomerular disease epidemiology in the Southeastern United States, 1986-2015. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12:614-23.

Malafronte P, Mastroianni-Kirsztajn G, Betônico GN, Romão JE Jr, Alves MA, Carvalho MF, et al. Paulista Registry of glomerulonephritis: 5-year data report. Nephrol Dial Transplant. 2006;21:3098-105.

Salmela A, Ekstrand A, Joutsi-Korhonen L, Räisänen-Sokolowski A, Lassila R. Activation of endothelium, coagulation and fibrinolysis is enhanced and associates with renal anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Nephrol Dial Transplant. 2015;30(Suppl 1):53-9.

Chang JH, Kim DK, Kim HW, Park SY, Yoo TH, Kim BS, et al. Changing prevalence of glomerular diseases in Korean adults: a review of 20 years of experience. Nephrol Dial Transplant. 2009;24:2406-10.

Berthoux F, Mohey H, Laurent B, Mariat C, Afiani A, Thibaudin L. Predicting the risk for dialysis or death in IgA nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2011;22:752-61.

Moroni G, Ponticelli C. Rapidly progressive crescentic glomerulonephritis: Early treatment is a must. Autoimmun Rev. 2014;13:723-9.

Barbour SJ, Greenwald A, Djurdjev O, Levin A, Hladunewich MA, Nachman PH, et al. Disease-specific risk of venous thromboembolic events is increased in idiopathic glomerulonephritis. Kidney Int. 2012;81:190-5.