ÖZET

2019 yılının sonlarında Çin’de ortaya çıkan şiddetli, koronavirüs akut solunum yolu sendromu-koronavirüs-2’nin (SARS-CoV-2) neden olduğu koronavirüs hastalığı-2019, insan yaşamının hemen hemen her sektörünü etkileyen ve dünya ekonomisine büyük zarar veren benzeri görülmemiş bir küresel sağlık krizi meydana getirmiştir. SARS-CoV-2, yalnızca üst solunum yolu enfeksiyonuna neden olmakla kalmayıp aynı zamanda alt solunum yolu mukozası tutulumu da yapabilen ve bu sebeple pnömoniye neden olarak bazı hastalarda ölüme yol açan viral bir solunum yolu virüsüdür. Şu anda SARS-CoV-2 tedavisi için kanıtlanmış bir ilaç olmaması ile birlikte, tedavi için birçok kimyasal ve doğal aktif bileşik araştırmacılar tarafından test edilmiştir. Bu bitkisel bazlı antiviraller, daha az toksik oldukları ve enfeksiyöz mikroorganizmalar tarafından direnç geliştirilmesi daha düşük olasılıklı olduğu için birçok araştırmanın konusu olmuştur. Doğal terapötiklerin viral replikasyonu engellediği de birçok çalışmada bildirilmiştir. Bu derlemede, antiviral aktiviteye sahip olduğu bilinen doğal terapötikler olan fenolik bileşikler ve terpenler, SARS-CoV-2 tedavisinde kullanım potansiyelleri açısından ele alınmıştır.

GİRİŞ

Koronavirüsler (CoV), son yıllarda şiddetli, koronavirüs akut solunum yolu sendromu-koronavirüs-2 (SARS-CoV-2) ve Orta Doğu solunum yolu sendromu (MERS-CoV) salgınlarına neden olan ve ilk olarak 2019’un sonunda Çin’in Wuhan kentinde tespit edilen yeni bir SARS-CoV-2 türünü ortaya çıkaran virüs ailesidir. Koronavirüs (CoV), insanları ve çok çeşitli hayvan türlerini enfekte edebilen, virüs gruplarında genetik materyal olarak tek sarmallı ribonükleik asit (RNA) taşıyan zarflı bir virüs grubudur. Virüsler basit organizmalardır ve genetik materyal ile kapsid adı verilen bir protein tabakasından oluşurlar. Bazı virüs türlerinin kapsidin dışında fosfolipidler ve glikoproteinlerden oluşan bir zarfı vardır. Virüsler, bir konak hücreyi işgal etmeden çoğalamaz veya yayılamaz. Virüs, konak hücrelerle, tipik olarak burun, boğaz ve akciğerlerdeki epitel hücreleriyle karşılaştığında, bu hücrelerin zarındaki reseptörlere bağlanarak hücreye girer. Girdikten sonra hücre katmanını açar ve hücrenin mekanizmalarını kullanarak çoğalmaya başlar. SARS-CoV-2’nin spike (S) proteini, konakçı hücrelere girmek için bir reseptör olan anjiyotensin dönüştürücü enzim 2’yi (ACE2) barındıran viral bağdır. SARS-CoV-2 istilasında, transmembran proteaz serin 2 (TMPRSS2) reseptörü de ağız, akciğer ve bağırsak epitel hücrelerinde önemli viral geçitlerdir¹. 3-kimotripsin benzeri proteaz (3CL^pro), papain benzeri proteaz (PL^pro), RNA’ya bağımlı RNA polimeraz ve S proteinler, SARS-CoV-2 ilaçlarının ana hedefi olmalıdır². SARS-CoV-2, SARS-CoV ile benzer genomik diziye sahiptir³. Ancak SARS-CoV-2 enfeksiyonunun bulaşma ve yayılma hızı, şimdiye kadar karşılaşılan diğer viral enfeksiyonlara kıyasla oldukça hızlıdır⁴. SARS-CoV-2, SARS-CoV’ye kıyasla daha yüksek bir afinite ile ACE2 reseptörüne bağlanır⁵. SARS-CoV-2 için bazı aşılar geliştirilmektedir. En önde gelen aşı geliştiricileri Pfizer ve BioNTech, Tüseb-Tübitak, Sanofi-GSK, SinoVac, AstraZeneca ve Oxford Üniversitesi, Johnson & Johnson ve Moderna’dır. Aşı geliştirme ve dağıtımı için farklı stratejiler kullanırlar. Kullanılan aşı türleri; inaktif patojen aşılar, alt birim aşılar, deoksiribonükleik asit (DNA) aşıları ve mRNA (haberci RNA) aşıları ve virüs benzeri partikül aşılardır⁶. Pfizer-BioNTech ve Moderna aşıları, bir lipid nanoparçacık içinde formüle edilmiş S proteinin stabilize bir formunu kodlayan, sentetik olarak üretilmiş mRNA’lardan oluşur. Pfizer-BioNTech koronavirüs hastalığı-2019 (COVID-19) aşısının 2 dozluk rejiminin bir ara analizinde, semptomatik hastalığa karşı %95 koruma sağladığı gözlemlenmiştir⁷. Çalışmalar, Pfizer/BioNTech mRNA aşısının (BNT162b2) farklı varyant türlerinde etkili olduğunu da göstermiştir⁸.

COVID-19 enfeksiyonunun semptomları, konağın bağışıklık yanıtına ve eşlik eden hastalıklara bağlı olarak asemptomatik olabileceği gibi hafif, orta, şiddetli veya kritik olabilir. Hastalığın hafif seyrettiği hastalarda, görüntülemede pnömoni belirtisi yoktur; orta dereceli olgularda radyolojik pnömoni, ateş ve solunum semptomları görülür. Kritik durumlarda, solunum yetmezliği (ağır solunum yolu enfeksiyonu, akut solunum sıkıntısı sendromu), septik şok ve/veya çoklu organ disfonksiyonu/yetmezliği, miyokardit, aritmiler, kardiyojenik şok, metabolik asidoz, pıhtılaşma sorunları, endokrinopatiler, akut böbrek hasarı ve karaciğer işlev bozukluğu vb. gözlenir^9,10. Raporlar ayrıca COVID-19 hastalarının %30-60’ının nörolojik komplikasyonlardan muzdarip olduğunu göstermektedir¹¹. COVID-19, farklı sektörlerde çalışan kişilerde yüksek kaygı düzeyine neden olmuştur¹². Klinik uygulamada, COVID-19 hastalarının yaklaşık %20’sinde anormal pıhtılaşma işlevi vardır ve pıhtılaşma bozuklukları, kritik durumdaki hastaların neredeyse tamamında görülür¹³. COVID-19’da ağır hastalık tablosunda görülen solunum yetmezliği genellikle hipoksemik solunum yetmezliği şeklindedir. İleri yaş, eşlik eden hastalıkların (kardiyovasküler hastalık, diabetes mellitus, kronik solunum yolu hastalığı, hipertansiyon, kanser) varlığı ve erkek cinsiyet, ciddi hastalık gelişimi için risk faktörleridir¹⁴. Semptomlar, hastaların bağışıklık tepkilerine bağlı olarak farklılık gösterebilir. CoV enfeksiyonlarını kontrol etmek ve viral enfeksiyonla mücadele etmek için, vücudun savaş mekanizmasını artırarak, bağışıklık tepkisini aktive etmek son derece önemlidir¹⁵. Virüs vücuda bulaşırsa, güçlü bağışıklık sistemimiz, bulaşan virüsün etkilerinden korunmanın en etkili yöntemlerinden biridir. Bağışıklık sistemi, insan vücudunu hastalığa neden olan mikroorganizmalara karşı savunma işlevini yerine getirir. Bağışıklık sisteminizi doğal olarak güçlü ve sağlıklı tutmak için atabileceğiniz en iyi adım, sağlıklı bir yaşam tarzı seçmektir. Hastalıklara karşı bağışıklık sistemi gıda ve diğer doğal ürün takviyeleri ile güçlendirilmelidir^16,17.

Bitkiler eski çağlardan beri çeşitli hastalıkların tedavisinde kullanılmıştır. Dünya Sağlık Örgütü’ne göre dünya nüfusunun yaklaşık %80’i sağlık ihtiyaçlarını karşılamak için şifalı otlar kullanmaktadır¹⁸. Bitkiler, ikincil metabolitler olarak adlandırılan çeşitli kimyasal bileşik sınıflarını sentezleyebilir. İkincil metabolitler kavramı ilk olarak 1891’de fizyoloji veya tıp alanında Nobel Ödülü sahibi biyokimyacı Albrecht Kossel tarafından tanımlanmıştır¹⁹. Bitkilerin kimyasal bileşimi, bitkinin tıbbi değerinin daha iyi anlaşılmasını sağlar. İkincil metabolitler, bitkilerin çevresel koşullara uyum sağlamasına, savunmasına, korunmasına, hayatta kalmasına ve ekosistemle ilişkilerini düzenlemesine yardımcı olur. Bitkiyi otçul, bakteri ve mantar patojen saldırılarına karşı korur ve aynı ortamdaki diğer bitkilerle rekabet gücünü arttırır. Ayrıca bitkiyi sıcaklık değişimleri, su, ışık, ultraviyole ve mineral maddeler gibi abiyotik stres faktörlerine karşı korurlar²⁰. Bitkideki ikincil ürünlerin işlevleri farklılık gösterse de, mikrobiyal patojenlere karşı sitotoksik etkisi olanlar tıpta “antimikrobiyal ajan” olarak kullanılmaktadır. Otoburlara karşı merkezi sinir sistemi üzerinde nörotoksiktir ve antidepresan, sedatif, kas gevşetici veya anestezik ilaç olarak kullanılır²¹. Bazı ikincil bitki metabolitleri, CoV, insan immün yetmezlik virüsü (HIV), grip virüsü ve SARS gibi çeşitli viral suşlara karşı güçlü antiviral aktivite göstermiştir^22-25. Hem sentetik hem de doğal kaynaklardan yeni ilaçlar keşfederken, ilk adım in siliko sanal tarama çalışmaları olmalı, ardından in vitro, in vivo ve klinik çalışmalar yapılmalıdır. Bitki ikincil metabolitlerinin muhtemelen SARS-CoV-2’ye karşı en önemli ilaçlardan biri olduğu siliko analizi ile gösterilmiştir^26-30. SARS-CoV-2 için bitki bazlı bir ilaç geliştirmek için farklı virüsleri engelleyen doğal ajanların araştırılması önemlidir. Bu çalışmanın amacı, daha önce araştırılmış sekonder metabolitleri (SARS-CoV-2’de potansiyel olarak kullanılabilecek antiviral özelliklere sahip bitkilerin fenolikleri ve terpenleri/terpenoidleri) rapor etmek ve antiviral doğal terapötikler ile halk sağlığına katkıda bulunmaktır (Şekil 1).

FENOLİKLER

Fenolik bileşikler bitkilerde bol miktarda bulunan ikincil metabolitlerdir. Tüm sebze ve meyvelerde farklı nitelik ve miktarlarda çeşitli fenolik bileşikler bulunmaktadır³¹. Bitki fenoliklerinin, çevresel streslerin bitkilerde serbest radikallerin ve diğer oksidatif türlerin artmasına neden olabileceği durumlarda savunma bileşikleri olarak kilit bir rol oynadığı düşünülmektedir³². Bu bileşikler insan beslenmesinde de önemli bir rol oynar. Antimikrobiyal ve antioksidatif etkileri ve enzim inhibisyonuna neden olmaları açısından önemlidirler. Polifenoller, çok çeşitli polihidroksillenmiş bileşikleri (fenolik asitler, sinnamik asitler, lignanlar, kumarinler, flavonoidler, tanenler) içerir ve bu nedenle sınıflara ve alt sınıflara ayrılır. Flavonoidler, bitkilerde insan sağlığına olumlu etkileri olan düşük moleküler ağırlıklı ikincil metabolitlerdir. İnsan diyetindeki en yaygın fenolik bileşiklerdir. Flavonoidler çeşitli sınıflara ayrılır ve genel olarak altı temel flavonoid sınıfı rapor edilir. Bunlar flavonlar, flavanonlar, flavonoller, izoflavonoidler, antosiyaninler ve proantosiyanidindir. Flavonoidler, aglikon veya glikozit yapılarındadır. Gıdalardaki baskın flavonoid formu glikozit formudur. Bu formun bağırsaklardan emilimi, yağsız forma göre daha zordur. Flavonoid glikozitler, bağırsağa girmeden önce şeker kısmından ayrılır ve aglikonlar hücre zarlarından serbestçe geçebilir^33,34. Fenolik terapötikler, çeşitli hastalık türlerinin tedavisi için kullanılmaktadır^35,36.

BAĞIŞIKLIK SİSTEMİNE ETKİLERİ

Fenollerin bağışıklık sistemi ile etkileşimi, hastalığın önlenmesi, hastalığın tedavisi ve bağışıklık sistemi üzerinde karmaşık etkilere sahiptir. Serbest radikaller vücudumuzun antioksidan kapasitesinden fazla olduğunda hücrelerimizde oksidatif hasar meydana gelir. Fenoller, serbest radikalleri ve hidrojen peroksit gibi enflamatuvar prooksidanları temizleyerek oksidatif stresi azaltır³⁷. Enflamasyon ve oksidatif stres arasında yakın bir ilişki vardır. Özellikle enfeksiyon bölgesinde makrofajlar tarafından yüksek serbest radikal üretimi oksidatif strese neden olur. SARS-CoV veya SARS-CoV-2 ile ilgili komplikasyonlara çoğunlukla viral replikasyonun neden olduğu şiddetli enflamasyon neden olur. Kritik bakım ünitelerindeki şiddetli COVID-19 hastalarında, granülosit-koloni uyarıcı faktör, interferon (IFN) gama kaynaklı protein 10 ve makrofaj enflamatuvar proteinleri dahil olmak üzere çeşitli sitokinlerin plazma seviyeleri yükselmiştir³⁸. Polifenoller, yabancı patojenlere karşı çeşitli şekillerde bağışıklığı destekler. Polifenol reseptörleri, daha sonra farklı bağışıklık hücrelerinde immünolojik yanıtlar oluşturmak için sinyal yollarını aktive eden polifenollerin hücresel alımını tanımlar ve kolaylaştırır. Polifenoller, bağırsak bağışıklık sistemi ile etkileşerek konakçıda hem koruyucu hem de zararlı reaksiyonlara yol açar. Örneğin; resveratrol, insan bağışıklığını ve antioksidatif sistemleri iyileştirme yeteneğine sahiptir. Resveratrolün, makrofajlar, büyük lenfositler ve dendritik hücreler gibi adaptif bağışıklığın merkezi hücre kısımlarını doğrudan hedef aldığı gösterilmiştir. Hayvan deneylerinde, resveratrol, immün hücreler üzerinde aktive edici CD28 ve CD80 reseptörlerinin ekspresyonunu azaltarak ve immünosüpresif  sitokin IL-10’un üretimini artırarak bir immünomodülatör etki göstermiştir³⁹.

ANTİVİRAL ETKİLER

Literatürde fenoliklerin antiviral potansiyelini gösteren birçok çalışma da bulunmaktadır. Kersetin⁴⁰, mirisetin⁴¹, apigenin⁴² ve resveratrol⁴³ gibi doğal polifenol bileşikleri, CoV’lere karşı antiviral etki göstermiştir. Siyah çayda bulunan bir polifenolik bileşik olan theaflavin, influenza A ve B virüsleri ve hepatit C virüsü (HCV)  gibi farklı virüslere karşı geniş spektrumlu antiviral aktivite sergilemiştir^44,45. Theaflavinin ayrıca, RNA şablonlarından RNA replikasyonunu katalize eden önemli bir enzim olan RNA’ya bağlı RNA polimerazı (RdRp) hedefleyen SARS-CoV-2’ye karşı potansiyel inhibitör etkisi olduğu gösterilmiştir⁴⁶. Stilbenler, HIV ve HCV’ye karşı antiviral aktiviteye sahiptir^47,48. Flavonoidler, NLRP3 enflamatuvar ilişkili bozukluklara müdahale eder⁴⁹. SARS CoV’leri, lipopolisakkarit-katmanlı makrofajlarda NLRP3 enflamasyonunu aktive eder ve NLRP3 enflamatuvar aktivasyonuna neden olur⁵⁰. Luteolin⁵¹, mirisetin⁵⁰, apigenin⁵², kersetin⁵³, kaempferol⁵⁴, baicalin⁵⁵ ve wogonoside⁵⁶ gibi bazı flavonoidler, NLRP3 enflamatuvar aktivasyonunu inhibe eder. Mirisetinin bir SARS-CoV inhibitörü olarak etkili olduğu gösterilmiştir⁴¹. İsorhamnetin, apigenin, kaempferol, formononetin ve penduletin, enterovirus 71 (EV71) enfeksiyonuna karşı antiviral koruyucu etkinlik gösterir⁵⁷. Apigenin’in ayrıca herpes simpleks virüs-1 (HSV-1), poliovirus tip 2 ve HCV’ye karşı da aktif olduğu gösterilmiştir^58,59. Apigenin ayrıca adenovirüs ve hepatit B virüslerine (HBV) karşı da etkilidir⁶⁰. Emodinin, SARS CoV S proteini ve ACE2 etkileşimini bloke ettiği bulundu. Bu nedenle SARS CoV’lerinin tedavisinde terapötik potansiyele sahip olabilir⁶¹. Resveratrolün MERS-CoV enfeksiyonunu önemli ölçüde önlediği gösterilmiştir⁶². Bir flavonol olan Kaempferol, Murine Norovirus ve Feline Calicivirus karşı inhibitör etki gösterir⁶³. Zanthoxylum piperitum’dan ekstrakte edilen Kaempferol 3-O-α-L-rhamnopyranoside’in influenza A virüsüne karşı antiviral aktiviteye sahip olduğu gösterilmiştir⁶⁴. Çalışmalar, doğal bir flavonoid olan kersetinin hücre kültürü ve fare modellerinde; HSV, grip, HBV, Murin coronavirüs ve Dang virüsünün neden olduğu bir dizi enfeksiyona karşı da güçlü antiviral aktivite gösterdiğini ortaya koymuştur^65-67. Ayrıca in siliko analizinde kersetinin H1N1 ve H7N9 virüslerini inhibe ettiği bulunmuştur^68,69. In siliko sanal taramada; kersetin, rosmarinic asit ve hesperitin de SARS-CoV-2 viral protein hedefleriyle iyi bağlanma afinitesi göstermiştir⁷⁰. Bitki, Origanum vulgare etanolü ile tespit edilen fenolik bileşikleri olan kafeik asit, p-kumarik asit, kaempferol ve esas olarak kersetin sayesinde, equine viral arteritis hastalıklarına neden olan Alphaarterivirus equid’e karşı inhibitör etki göstermektedir⁷¹. Bir araştırma, S. baicalensis’in köklerinden ekstrakte edilen bir flavonoid olan baicaleinin, in vitro koşullarda, SARS-CoV-2 3CL^pro’nun aktivitesini inhibe ettiğini göstermiştir. Baicaleinin, moleküler yerleştirme analizi ile anti-SARS-CoV-2 aktivitesine sahip olduğu gösterilmiştir⁷². Broussonetia papyrifera’dan izole edilen bir flavonol olan papyriflavonol A, güçlü bir SARS-CoV PL^pro inhibitör aktivitesine sahiptir⁷³. Marcetia taxifolia’dan elde edilen mirisetin türevlerinin ve metoksiflavonların HBV, HSV ve Poliovirüse karşı antiviral aktivitesi değerlendirilmiştir. Metoksiflavonlar, değerlendirilen tüm virüslere karşı sitotoksik etkiler olmaksızın antiviral etki göstermiştir⁷⁴. Bir çalışmada, fenolik asitlerin HSV-1’e karşı antiviral aktivite gösterdiği bildirilmiştir⁷⁵. Rutin, anti-enflamatuvar ve antiviral olarak çok etkileyici bir terapötiktir. Rutin, moleküler yerleştirme simülasyon çalışmasında SARS-CoV-2 proteaz inhibitörü olarak en yüksek aktiviteyi göstermiştir. Bu nedenle rutinin in vivo ve docking çalışmaları, SARS-CoV-2 potansiyeli için umut verici olabilir^76,77. Luteolin’in EV71, coxsackievirus A1 ve SARS CoV’e karşı inhibitör aktiviteye sahip olduğu bulunmuştur⁷⁸. Çalışmalar, flavonoidlerin ve polifenollerin birçok hastalığa karşı antiviral etkilere sahip olduğunu ve potansiyel olarak SARS-CoV-2’ye karşı kullanılabileceğini gösteriyor (Tablo 1, Şekil 2).

TERPENLER

Terpenler, bitkilerde yaygın olarak bulunan bir bileşik grubudur ve beş karbon izopren alt biriminden oluşan en büyük ikincil metabolit grubudur. Terpenler basit hidrokarbonlardır, terpenoidler ise terpenlerin modifiye kategorisidir⁸². Terpenler, çoğu bitki ve çiçekteki uçucu yağların ana bileşenleridir. Terpenoidler, farklı fonksiyonel gruplara sahip bir modifiye terpen sınıfıdır. Terpenoidler izoprenin birimlerine göre; monoterpenler, diterpenler, sesterpenler, triterpenler ve seskiterpenler olarak sınıflandırılır. Terpenoidler biyolojik aktivitelerinden dolayı birçok hastalığın tedavisinde kullanılmaktadır⁸³.

BAĞIŞIKLIK SİSTEMİNE ETKİLERİ

Terpenlerin bağışıklık sistemi üzerinde güçlü etkileri vardır. Glisirizik asit, ursolik asit, oleanolik asit ve nomilin gibi doğal olarak oluşan triterpenoid bileşiklerinin etkileri, Balb/c fareleri kullanılarak bağışıklık sistemi üzerinde incelenmiştir⁸⁴. Beş doz terpenoid bileşik ile intraperitoneal tedavilerin, toplam beyaz kan hücresi sayısını arttırdığı gözlenmiştir. Sonuçlar, çalışmada kullanılan doğal olarak oluşan triterpenoidlerin immünomodülatör aktivitesini gösterdi. Terpenler ayrıca anti-enflamatuvar aktiviteler gösterir. Bir çalışmada, sıçanlar standart ilaç sülfasalazin (500 mg/kg po), geraniol (250 mg/kg po) veya standart ilaç ve geraniol kombinasyonu ile 11 gün boyunca tedavi edildi⁸⁵. Toplam antioksidan kapasitesini önemli ölçüde azalttığı ve yüksek nitrik oksit (NO) ve lipid peroksit düzeylerini düşürdüğü gözlendi. Bir çalışmada sıçanlara, 10 mg/kg’lik bir dozda D-limonen oral yoldan uygulandı⁸⁶. Çalışmanın sonuçlarına göre, D-limonen in vivo ve in vitro olarak önemli anti-enflamatuvar etkiler gösterdi ve etkileri epitel bariyerinde koruma ve sitokinlerin azalmasını içeriyordu. Nükleer transkripsiyon faktör-kappa B, immün ve enflamatuvar yanıtların düzenlenmesinde önemli bir rol oynar. Labdane diterpenoitler, NF-κB’yi inhibe ederek anti-enflamatuvar etki gösterir⁸⁷. Abietan diterpenin bir sınıfı olan tanshinones, iltihabı azaltabilir ve bağışıklık tepkilerini artırabilir⁸⁸. Deneysel çalışmalar, terpenlerin proenflamatuvar sitokinleri [tümör nekrozis faktör (TNF)-α ve β, IL-1, IL-1β, IL-6, IL-17, IFN-γ] azaltabildiğini ve anti-enflamatuvar sitokinleri (IL-4, IL-10, TGF-21) artırabildiğini göstermiştir⁸⁹. Bir triterpen olan emodin, monosodyum ürat kristali ile tedavi edilen farelerin serumundaki pro-enflamatuvar sitokinlerin (TNF-α, IL-1β ve IL-6) seviyelerini azaltır ve enflamatuvar yanıtı iyileştirerek anti-gut artrit aktivitesinde bir azalma sağlar⁹⁰. Başka bir çalışmada, glisirizinin (bir tür triterpenoid), proenflamatuvar sitokinleri aşağı regüle ederek ve hücre içi reaktif oksijen türlerinin oluşumunu önleyerek SARS-CoV-2 inhibisyonunu sağladığı bulunmuştur⁹¹.

ANTİVİRAL ETKİLER

Terpenlerin antiviral özelliklerini gösteren birçok çalışma vardır. Glisirizin, SARS, HBV ve HIV’ye karşı antiviral etki göstermiştir^92-94. Ayrıca SARS CoV-2’yi inhibe etme potansiyeline sahiptir. Glisirizin’in S-RBD ve SARS-CoV-2 S-protein bağını H-ACE2 reseptörü ile bağladığı gösterilmiştir⁹⁵. Bir terpen oksit olan 1,8-Sineol’ün, RNA ile enfeksiyöz bronşit virüsü (IBV) N-proteini arasındaki bağlanmaya müdahale ettiği gösterilmiştir. Bu yüzden 1,8-Sineol’ün anti-IBV özelliklerine sahip olduğunu gösterir⁹⁶. Terpenoid türleri olan (-)-α-pinen ve (-)-β-pinen’in de anti IBV özelliklerine sahip olduğu gösterilmiştir⁹⁷. Triterpenoid saponinler, saikosaponin A, B, C ve D dahil olmak üzere Bupleurum falcatum’dan izole edilen aktif bileşenlerdir. Saikosaponin B2’nin virüs partiküllerini nötralize ederek ve viral bağlanmayı önleyerek HCV’yi etkili bir şekilde inhibe ettiği bulunmuştur⁹⁸. Saikosaponin B2 ayrıca insan koronavirüs 229E enfeksiyonuna karşı önemli inhibisyon etkisi sergilemiştir ve güçlü antikoronavirüs aktiviteye sahip olduğu bulunmuştur⁹⁹. Saikosaponin D’nin EV-71’i güçlü bir şekilde inhibe etme yeteneğine sahip olduğu bulunmuştur¹⁰⁰. Terpenoidler, viral proteaz enzimini inhibe etmek için enzimatik boşluktaki esansiyel amino asit ile etkileşime girebilir. Timokinon, salvinorin A, bilobalid, sitral, mentol, ginkgolid A, noskapin, forskolin ve beta selinen dahil olmak üzere bazı terponoidlerin, moleküler yerleştirme yöntemi ile COVID-19 proteaz moleküler yerleştirmeye karşı inhibitör etkisi olduğu gösterilmiştir¹⁰¹. Oksijenli bir monoterpen olan izoborneolün, HSV-1’e karşı güçlü bir antiviral etkiye sahip olduğu ve viral proteinlerin glikozilasyonunu tam olarak inhibe ettiği gösterilmiştir¹⁰². Bir çalışma, siklik bir monoterpen olan limonenin ACE2’nin epitelyal ekspresyonunu azaltmada etkili olduğunu göstermiştir. Ayrıca TMPRSS2’nin mRNA seviyelerini düşürme potansiyeline sahiptir. Marrubium vulgare’den elde edilen terpenlerin, HSV-1’in replikasyonuna müdahale ettiği ve HSV-1’e karşı antiviral etki gösterdiği bulunmuştur¹⁰⁴. Euphorbia jolkin’den elde edilen bir diterpen olan Putranjivain A’nın HSV-2’ye karşı antiviral bir etkiye sahip olduğu gösterilmiştir¹⁰⁵. Rhus javanica’dan ekstrakte edilen moronik asit, HSV-1’yi inhibe etme potansiyeline sahiptir¹⁰⁶. Bir diterpenoid lakton olan Andrographolide’in CKV’nin replikasyon sürecini engellediği gösterilmiştir¹⁰⁷. Syzigium claviforum’dan izole edilen pentasiklik triterpenoid bileşikleri olan betulinik asit ve platanik asidin HIV’i inhibe ettiği bulunmuştur¹⁰⁸. Bir pentasiklik triterpenoid olan oleanolik asit de anti-HIV aktivitesi göstermiştir (Tablo 2, Şekil 3)¹⁰⁹.

KLİNİK ÇALIŞMALAR

SARS-CoV-2’de fenolik bileşiklerin ve terpenlerin uygulanmasına ilişkin sadece birkaç klinik çalışma bulunmaktadır. Klinik bir denemede, SARS-CoV-2 pozitif olan 60 gönüllüde (18-75 yaş aralığında) 5 günlük bir süre boyunca çinko ve resveratrol (bir stilben, bir tür doğal fenol) veya çift plasebo uygulanmış ve 14 gün boyunca izlenmiştir¹¹⁷. Bu çalışmanın amacı, ortaya çıkan COVID-19 hastalığının viral yükünü ve şiddetini en aza indirmektir. Kombinasyon tedavisi, beş gün boyunca 50 mg çinko pikolinat ve 2 mg Resveratrol içerir. Bu çalışma halen 2. aşamadadır. Yeşil ve siyah çay bitkilerinde bulunan bir fenol olan epigallokateşin-3-gallatın’ın 524 gönüllü sağlık çalışanı katılımcısı üzerinde kullanımıyla başka bir klinik çalışma yapılmıştır¹¹⁸. Hasta başına toplam EGCG dozu günde 750 mg, 40 gün boyunca günde 3 kapsül olmuştur. Katılımcılar ayrıca plasebo olarak aynı dozda nişasta aldılar. Bu klinik araştırmanın amacı, Previfenon^®’un (EGCG) COVID-19’u önleme, sistemik bağışıklığı güçlendirme ve SARS-CoV-2’ye maruz kalma öncesi kemoprofilaksi olarak kullanıldığında seçilen semptomların sıklığını ve yoğunluğunu azaltmadaki etkinliğini belirlemekti. Kurkumin (bir terpen), kersetin (bir flavonoid) ve D vitamini kombinasyonu, ayaktan hastalarda erken COVID-19 semptomlarının iyileşmesini ve viral klirensi araştırmak için halen 2. aşamada devam eden bir klinik deneyde kullanılmaktadır¹¹⁹. On sekiz yaşında ve daha büyük, RT-PCR ile SARS-CoV-2 pozitif olduğu saptanan ve COVID-19 hastalığının tipik semptomlarını sergileyen 100 katılımcı vardır. Yumuşak kapsül araştırma tedavisi 42 mg kurkumin, 65 mg kersetin ve 90 ünite D vitamini içerir. On dört gün boyunca günde 4 kapsül alınır. Kersetin (flavonoid), SARS-CoV-2 tedavisinde fitoterapinin etkinliğini araştırmak için bir klinik deneyde 80 katılımcıya uygulanmaktadır¹²⁰. Katılımcılar, kersetin ve plasebo gruplarından günde üç kez birer tablet alacaklardır. Bu çalışma halen 1. aşamadadır. COVID-19 ile enfekte hastaların klinik sonuçları üzerinde kersetin, bromelain, çinko ve C vitamini kombinasyon tedavisi 60 katılımcı üzerinde incelenmiştir¹²¹. Kanıtlanmış COVID-19 olgularına müdahale için günlük ilaç dozu, kersetin (500 mg), bromelain (500 mg), çinko (50 mg) ve C vitamini (1000 mg) içeriyordu. Bu klinik araştırma 4. aşamadadır.

Hastalıkların tedavisinde doğal ürünlerin kullanılmasıyla ilgili en büyük sorun, klinik çalışmalarda sorunlara neden olan düşük çözünürlükleri ve biyoyararlanımlarıdır. Biyoyararlanım meselesi, yüksek bütçeli klinik denemelere başlamadan önce değerlendirilebilir. Fenolik bileşikler ve terpenler gibi bitki bazlı ikincil metabolitlerin ilaç salınımını, biyolojik dağılımını, biyolojik olarak parçalanabilirliğini ve biyoyararlanımını iyileştirmenin yolları aranmalıdır. Nano taşıyıcı sistemler bu sorunlara çözüm olarak faydalı olabilir. Düşük dozlarda düzenli olarak uygulanan doğal terapötikler, virüsün hücrelere girişini azaltabilir ve böylece enfeksiyonun ilerlemesini durdurabilir.

SONUÇ

Birçok insan ölümüne neden olan ve birçok sektörü olumsuz etkileyen SARS-CoV-2 pandemisi ile tüm dünya büyük bir sağlık kriziyle karşı karşıya kaldı. Bu kadar yaygın ve ölümcül olması bir an önce tedavi geliştirme ihtiyacını gündeme getirmiştir. Ancak SARS-CoV-2 için güvenilir ve sertifikalı bir ilaç henüz geliştirilmemiştir. Doğal tedavi edicilerin kullanımı insanlık tarihi ile başlamış ve önemli sayıda bitki kaynaklı etkili ilaçlar geliştirilmiştir. Bunlar konağın viral patojenlere karşı bağışıklık tepkisini arttırmada etkilidirler; bu nedenle, koruyucu ve tamamlayıcı bir tedavi fırsatı olarak değerlendirilmektedir. Fenolik bileşikler ve terpenler gibi bitkilerin ikincil metabolitleri, hastalık için oldukça umut verici tamamlayıcı terapötik ajanlar olabilir. Çalışmalar, ikincil metabolitlerin farklı virüslere karşı antiviral aktivite sergilediğini, dolayısıyla SARS-CoV-2 için oldukça umut verici terapötikler olabileceğini göstermektedir. Doğal terapötikler, insanlarda klinik deneyler yapılmadan önce, güvenlik ve terapötik seviyelerini belirlemek için in vitro ve deneysel çalışmalara tabi tutulmalıdır. Bu çalışma, bu ve gelecekteki pandemik durumların üstesinden gelmek için yeni ilaç geliştirmeye yönelik bazı doğal terapötiklerin antiviral özelliklerini ortaya koymaktadır. Bu çalışmada sağlanan bilgilerin, doğal ürünlerden elde edilen bileşiklerden, güvenli ve etkili anti-CoV terapötik ajanlar geliştirme sürecinde faydalı olacağı düşünülmektedir.